非小细胞肺癌：TKI引发的新问题陈振东.pptVIP

非小细胞肺癌：TKI引发的新问题 陈振东 安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心 chenzhendong@csco.org.cn 循证医学证据与治疗个体化大规模多中心临床研究有严格的纳入标准临床实践与此有很大差别 夹杂症，脏器功能差 浆膜腔积液、呼吸困难 病灶小或隐匿 技术原因无法获取标本 检测误差 研究的时间跨度常有限 年龄 健康状况 确诊 可/不可评价病灶 评价时间及终点 两组常在伯仲之间 其他疗法不在研究之内 受益患者的生存相关指标及远期病情变化的文献不多 TKI治疗NSCLC的反应率、总生存时间、无肿瘤进展生存时间以及无病生存时间等已在很多文献中报告，但是这些研究的最终结果包括了无效的病人，单独观察受益患者的生存相关指标及远期病情变化的文献不多，治疗有效之后的生存状况及由此引发的新的临床问题少有关注。 疗效评估的起始时间不统一 细胞毒药物的效果评定通常是在第8周末并在第12周确认 TKI显效时间明显早于细胞毒药物，以致于文献中疗效评估的起始时间经常不统一 治疗后1个月[黄河, 张阳, 赵洪云, 等. 吉非替尼记名供药计划治疗晚期复发非小细胞肺癌的疗效和预后因素分析. 中华肿瘤杂志, 2009, 31（2）：148-151.] 6周[简红, 廖美琳, 成柏君, 等. 吉非替尼治疗晚期复治性非小细胞肺癌的疗效和生存相关因素分析. 肿瘤, 2008, 28(3)：246-250.Mok] 治疗后1个月、2个月和以后每3或2个月 [徐建芳, 周彩存, 李爱武. 吉非替尼治疗晚期复治性非小细胞肺癌的临床研究. 中华肿瘤杂志, 2007, 29(12)：938-940. 疗效评估的起始时间不统一 评估起始时间上的差异，势必影响不同作者之间在后续的无进展生存、无病生存时间等方面的计算，尤其是在与细胞毒药物比较各种生存期时，有可能产生潜在的重要的影响。 Lara-Guerra等[Lara-Guerra H, Waddell TK, Salvarrey MA, et al. Phase II study of preoperative gefitinib in clinical stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol，2009，27(36):6229-36.]，250mg/d，中位服药28d(27-30d)后手术，36例患者中35例可评价，PR11％，肿瘤有缩小43%，肿瘤有增大43%。似乎说明，4周作为疗效评价的起始时间是可行的。 疗效初现时间及其临床意义 大规模多中心临床研究不常报告症状缓解和肿瘤客观反应的最短起效时间（治疗有效者最长能维持多久也少有说明）。 治疗前有呼吸困难、疼痛、疲劳等症状者，吉非替尼如果有效，症状有可能被迅速改善，吴一龙等报告中位时间为8d[吴一龙, 杨衿记, 林嘉颖, 等. 吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（2）：98-102.] 症状越是突出，效果越是明显。肺部弥漫性病灶是疗效好的预测因素[简红] 我们观察到1d症状缓解 疗效初现时间及其临床意义 症状严重的病人，或可不必拘泥于EGFR突变检测结果而直接给予试验性吉非替尼一线治疗。 就单个病人而言，EGFR突变未必有效，反之亦然。这正如同在乳腺癌的NCCN指南里，ER、PR受体阴性经历了没有内分泌治疗指征到可以选择性试用的历程。 EGFR突变检测时间需要3～4周，还常有等待病理结果若干时间后还得重新取标本的情况。 疗效初现时间及其临床意义 吉非替尼缓解症状的时间多在8d以内，诊断时病情已经严重，胸闷咳喘等症状明显的病人，直接试用吉非替尼10d，再根据其病情变化决定是否继续用药当属可行。 问题在于，没有EGFR突变检测，疗效又没能迅速显现的病人，吉非替尼最长要经过多长时间缺少权威数据的背景下，是否要继续用药及用多长时间，对医生是最大的考验，需要与病人及家属进行充分的沟通。 吉非替尼治疗Ⅲb及Ⅳ期NSCLC的3年总生存率 12．3％[吴一龙, 杨衿记, 林嘉颖, 等. 吉非替尼靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究. 中华结核和呼吸杂志，2007，30（2）：98-102.] 16．2％[缪若羽, 李龙芸, 王树兰, 等. 晚期非小细胞肺癌吉非替尼治疗3年生存因素分析. 癌症进展, 2009, 2：179-183.] 最长生存时间者为78个月[李卫东, 李金瀚, 谢剑明, 等. 吉非替尼治疗56例晚期非小细胞NSCLC的临床观察. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14(7)：631-633.] 稳定或进展者是否要立即放弃TKI 甲磺酸伊马替尼治疗胃肠间质瘤，病灶稳定的病人，无进展生存及总生存期均与有反应者相似。部分病人尽管病灶有所进展，但继续用药仍有较长的无病生