课件信号转导异常与疾病.ppt

（2）突变使受体组成型激活 多肿瘤组织中有RTK的组成型突变 肺 N端配体结合区 乳腺 癌中有缺失 → 卵巢 头部截短的EGFR 受体处于配体非依赖性的持续激活状态→持 续刺激细胞的增殖、转化。 3、细胞内信号转导蛋白的改变 肿瘤中最常见促进细胞增殖的信号转导蛋白改变，是小G蛋白Rαs激活型突变。 RαsGTP-活性型 （1）Rαs是单亚基 GTP酶 RαsGDP-非活性型 RαsGTP→激活Rαf-MEK-MAPK/ERK→促细胞增殖 （2）在肿瘤中常见的突变 ① Rαs中第12、13位甘氨酸或61位谷氨酸被 其他氨基酸取代→Rαs自身GTP酶活性↓→ 保 持RαsGTP-活性型→ Rαs- Rαf-MEK- ERK通 路过度激活→细胞过度增殖→肿瘤发生。 EGF→EGFR→EGFR磷酸化并形成二聚体→产生 衔接因子Grb2结合到受体上→ Grb2募集SOS →SOS结合到Grb2后被活化→活化Ras →激活Raf-MEK-ERK →激活的ERK转位细胞核→ 影响靶基因表达水平 →ERK底物磷酸化 调节细胞生长分化 注 Grb2：可被SH2识别的结合位点含1个SH2和2个SH3结构域生长 因子结合蛋白。 SOS：小G蛋白正调节因子，含有被Grb2的SH3识别的结合膜 体结构。 ②瘤细胞中SγC癌基因表达↑→产物是PTK→ 下游信号转导蛋白酪氨酸残疾磷酸化→Rαs 的正调节鸟苷酸交换子（GEF） →RαsGTP↑↑→ Rαs- Rαf-MEK- ERK通路 过度激活→细胞过度增殖→肿瘤发生。 （二）抑制细胞增殖的信号转导过弱 肿瘤发生机制： ①促细胞增殖的信号转导过强； 减少 生长抑制因子受体 丧失 → 后的信号转导通路异常 ② →细胞生长负调控减弱、丧失 →细胞癌变。 1、例如 转化生长因子-β（TGF-β) TGF-β →受体→受体激活→转录因子Sma丝氨酸磷酸化 同源 磷酸化Sma分子形成 或 二聚体 入核→ 异源 p21waf1 调节靶基因的转录→ CDK4表达→诱导CKI p27kip1 → p15ink4b →阻滞细胞于G1期。 CDK4：细胞周期素依赖性蛋白激酶4。 CKI：周期素依赖性蛋白激酶抑制因子。 抑制增殖； 转化生长因子（TGFβ）→瘤细胞 诱导凋亡。 2、发现 （1）胃癌、肝癌、淋巴瘤中有TGFβⅡ型受体（TβRⅡ ）突变； （2）多种瘤中有Smad4失活、突变或缺失→细 胞逃脱TGFβ的增值负调节→过度增殖→肿瘤 肿瘤是: 原癌基因激活 产物 致瘤因素→基因突变 或 → 相当 抑癌基因失活 部分 生长因子 多成分 →是 受体 →瘤信号转导改变 信号转导蛋白