抗乙肝病毒(HBV)前药设计.pptxVIP

抗乙肝病毒（HBV）肝靶向前药的合成设计; 乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV)感染是一个全球性的重大健康问题，世界各地每年新增约400万人感染患者。其中，大约一百万人死于由HBV感染引起的肝硬化、肝损伤和肝癌。所以抗HBV的药物开发显得尤为重要，而抗HBV的药物通常会对肾脏等组织器官造成一个的损伤，为了提高现有抗HBV药物的疗效、降低毒副作用、避免病毒耐药性的产生，故采用肝靶向药物传递系统将药物运送至作用靶点。 ; 胆酸是胆固醇代谢终产物, 是胆汁的主要成分, 由 肝脏分泌。胆酸及其衍生物（如脱氧胆酸）能作为肝靶 向的定位“导弹”，因为其能与位于人体小肠细胞的人 肠细胞钠依赖性胆汁酸转运体(hASBT) 和肝脏细胞膜表 面的钠离子-牛磺胆酸转运多肽(NTCP)特异性结合，从 而被吸入细胞。胆酸的转运机制如右图所示。 ; 拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。 ;拉米夫定的作用原理 拉米夫定是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的）。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没有副作用。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。 拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。; 聚g-谷氨酸（g-PGA）是g-谷氨酸通过肽键结合形成的一种多肽分子，在自然界或人体内能生物降解成内源性物质谷氨酸，有体内不产生积蓄和毒副作用。 g-PGA分子链上具有活性较高的侧链羧基，易与一些药物结合生成稳定的复合物，成为前体药物，具有控制药物释放的作用。 g-PGA作用药用高分子材料具有以下优点： 1、生物相容性好，低免疫原性，无毒副作用； 2、可生物降解； 3、水溶性极好，可增加药物的溶解性； 4、能够在备注循环中停留较长时间。 ;前药的合成方法： 先将脱氧脱酸与g-PGA反应生成化合物I，然后将化合物I与适量拉米夫定反应得到化合物II（即前药分子）。; 整个前药分子可以分为三部分：寻靶器、载体与活性药物。寻靶器脱氧胆酸和活性药物拉米夫定与载体g-PGA之间通过酰胺键相连。一个载体分子上接有多个活性药物基，且酰胺键有相当好的生物降解性，当前药分子被肝细胞摄入后会被迅速酶解生成活性药物拉米夫定，使肝细胞内的药物浓度在短时间内得到提高至有效浓度产生药效。 此药品作为口服剂，考虑到胃液酸性较强，酰胺键在强酸性环境下容易水解，所以此药品宜肠溶型片剂或胶囊使用。 具体的合成原理如下：; ;参考文献： [1]胡平,候世祥,金辉等.肝靶向前药胆酸拉米夫定酰胺的合成及其稳定性初步研究.中南药学,2005,3 (1):13-15. [2]周瑜,刘芝兰,陈红祥.脂肪族聚碳酸酯及其在医学中的应用.化学通报，2011，74 （12）：1112-1117. [3]李茜,姜赛平,张幸国.抗乙肝病毒治疗的肝靶向药物传递系统研究进展.中国药学杂志,2012,47 (18):1433-1436. [4]姚日生.药用高分子材料.北京:化学工业出版社,2008.3 [5]高鸿宾.有机化学.北京:高等教育出版社,2005.5;谢谢~