从临床前到临床的转化和剂量选择.PDFVIP

从临床前到临床的转化和剂量选择 金玉燕 罗氏创新中心上海 概要 • 支持首次人体研究的临床前数据 • 如何使用临床前数据支持首次人体研究试验设计及剂量选择 • 扩展队列（FDA新的指导原则） • 药物开发过程中的剂量选择 临床前研究的目的 • 研究药物的作用机理以及药理特性 • 了解药物的毒性特点 • 靶器官 • 可逆性 • 暴露量/毒性分析 • 选择安全的首次人体研究起始剂量 • 与其他治疗领域相比，抗肿瘤药物的临床前研究的类型和时间需 要一定的灵活性 *ICH guidelines S9 临床前毒理/安全性研究 • 关键：体外，离体或者体内动物模型与人的相关性 • 一般药理毒性研究，2种哺乳动物, 啮齿类+ 非啮齿类 • 支持临床研究选择安全的起始剂量 • 评价靶器官的毒性以支持在临床试验中对患者的安全监测 • 评价毒性反应的可逆性 • 研究多种给药频率 • 单次给药研究 • 最高剂量达MTD的剂量范围 • 确定NOAEL 和STD10 • 药代/毒代 • 多次给药研究(最关注:) • 不可逆的毒性反应，特别是重要器官的（肝，心，眼等） • 与剂量无关的毒性反应 • 不易监测的毒性反应 (神经毒性) • 初步做些有限的安全药理学研究 • 对于晚期癌症的药物，不是必须的 临床前关键研究数据 • 临床前药理数据 • ADME • 临床前PK/PD • 明确作用机制(体 • 吸收（Absorption ） • 临床前PK 外/体内相关模型 • 分布（Distribution） • PK ~ 疗效关系 中的药理研究) • 血脑屏障 • PK ~ 毒性关系 • 受体占有，靶点结 • 组织分布 合亲和力 • 蛋白结合 • 下游生物效应 • 代谢（Metabolism）: • 支持生物标志物的 • CYP 酶; 开发 • 代谢物 • 排泄（Excretion） 首次临床试验起始剂量的选择 毒性终点为依据的方法: • 确定啮齿类动物的严重毒性剂量STD10 （mg/kg） • 使用转换因子转换为mg / m2 • 人体起始剂量为STD10 的十分之一 • 确定非啮齿类动物的最高非毒性剂量HNSTD （mg / kg） • 使用转换因子转换为mg / m2 • 人体起始剂量为HNSTD 的六分之一 • 通常，起始剂量是两者中较低的 非肿瘤领域: NOAEL ; HED; 安全因子 TGN 1412 的教训: 错误的起始剂量(2006) TGN1412 是CD28 超激动剂 NOAEL: 50 mg/kg; 起始剂量 0.1 mg/kg (NOAEL的1/500 ) 90% 受体占比 EMEA 发布指导原则强调MABEL方法的使用. 10 %的受体占比只需要0.001 mg/kg的起始剂量 8 MAB