临床试验设计与管理规范__大学课件.pptVIP

样本含量估计 EXAMPLE 疗效相等被预先定义为伏立康唑与两性霉素B脂质体治疗成功率的差异不超过10个百分点。假设治疗的成功率为50%，则每个治疗组中能接受评价的病人样本数必须达到393例（总共786例），这样才能在双侧显著性水平为5%、检验效能为80%的情况下证明两组疗效相等。因此，伏立康唑有效率差异的95%可信区间在两个方向上都必须在10个百分点以内，才能视为疗效不次于两性霉素B脂质体。 假设因调整意向治疗人群而丢失病例达10%，则需要纳入病人的总样本量为866例。 等效性试验 α=0.05 β=0.20 δ =0.10 π=0.50 n=393.4 II、III期临床研究的衔接 “药品注册管理办法”规定(第二十五条) II期临床试验：治疗作用摸索阶段。其目的是摸索药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应症患者的治疗作用和安全性，并为利益与风险关系的评价提供依据，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般是具有足够样本量的随机盲法对照试验。 探索性试验 药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险 / 效益比可接受的，用法与用量安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象及使用适应症。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床研究。 探索性试验应有清晰和明确的目标。探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行探索性分析，以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。 设计时考虑的问题 适应证的选择 安慰剂对照试验 剂量对照研究 样本例数 确证性试验 一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。为药物有效性和安全性提供有力证据。 遵循统计设计的基本原则 对照(control) 随机(randomization) 重复(replication) 盲法(bland) 对照的作用 对照组设置的要求 随机化的作用 分层随机、分段随机 重复的作用 样本数估计 盲法的作用 双盲、单盲、开放 参考文献 1.药品注册管理办法 2002.12.1国家食品药品监督管理局 2.郑筱萸主编《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97. 3.新药临床试验的生物统计学指导原则 4.ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 知识回顾Knowledge Review * * * 2、复合指标 当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。如临床上采用的量表就是一种复合指标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。 3、全局评价指标 全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主要指标时，应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。 替代指标是指在直接测定临床效果不可能时，用于间接反映临床效果的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1）替代指标与试验目的组生物学上相关性的大小；2）替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；3）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与对临床试验结果的影响程度相一致的证据。 4、替代指标 根据临床评价的需要，有时需将测量指标转化为二分类或多分类的分类指标，如根据一个测量指标改变程度等于或超过某一数值时作为分类的定义。分类指标的定义应在试验方案中明确规定。由测量指标转换为分类指标通常会丧失部分信息，由此导致检验效能的降低应当在估计样本大小时加以考虑。 5、测量指标转化的分类指标 随机化(randomization)是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，可以使各处理组的各种影响因素，不论是已知或未知的，分布趋于相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选择和分组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。 偏倚的控制-----