影响毒素作用因素.pptVIP

相加作用 交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。 协同作用 各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可能与化合物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。 拮抗作用 各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用。化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。一种化合物间引起体内代谢过程的变化，1，2，4-三溴苯和1，2，4三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例。 当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧气化增加，且呈明确的相加作用。但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为独立作用。 第五章 外源化学物毒性作用的影响因素 外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。 影响因素归纳为四个方面： 化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。 第一节 化学物因素 一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下： 以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷（甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。 有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉磷的R1与R2基团为二乙氧基，其P原子电荷为+1.041e,大鼠经LD50为16mg/kg。而当用二乙基取代二乙氧基，形成保棉磷时，P原子电荷为+0.940e，则其毒性大为下降，大鼠经LD50为1000mg/kg，二者毒性相差达60倍。 二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。 化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收，且易随尿排出。