《基于分子间相互作用领域的改进对映体的手性选择性鉴定》-毕业论文（设计）.docVIP

基于分子间相互作用领域的改进对映 体的手性选择性鉴定 摘要 本文以直链淀粉三氨基甲酸苯酯衍生物的三种手性色谱柱为固定相，对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑这三种手性亚砜类药物在反相模式下进行了层析。保留因子（k）和色谱分析的分配系数（kw）可首先根据斯奈德线性方程外推得到，然后运用洗脱分析物的分子间相互作用领域（MIF）进行分析。基于所产生的MIF，手性拆分试剂可以被鉴定用来提高每种亚砜类药物对映体的拆分性能。这种方法可以用来预测手性固定相与分析物之间的互补性，因此有助于在分离之前选择合适的固定相。 关键词：主要成分分析；手性选择器的选择性；疏水性；亚砜类药物 1.引言 在用来描述高效液相色谱的最常用和通用的手性柱中，最常用的是基于多聚糖的色谱柱。它们不仅在正向条件下起作用，在极性的反向洗脱模式[1-4]下也能起作用。在反向条件下，手性识别机制仍然由温度、pH值、缓冲液浓度和种类、有机改性剂所决定。尽管手性拆分试剂可以以多种方式进行分类，因为基于多聚糖的手性固定相PCSP能够通过衍生化分子中合适的部分来提高手性分离能力，因此基于结构的分类能够引发出特别的兴趣。而且，人们知道因为基于多聚糖的手性固定相PCSP没有离子性的官能团，因此分析物必须被保持为中性。一系列在正向以及其他多种条件下分析物被分离的例子被发表[1]出来，用于中性、酸性、碱性分子的分离。 亲油性在药物的研究领域起着重要的作用，并且它在药物代谢动力学和药物作用阶段的药效[5]方面都有着关键性的影响。质子泵抑制剂（PPIs）是用来治疗胃溃疡的一类药物，在肝脏内通过细胞色素P450酶系统而被广泛地代谢。奥美拉唑对映体（R和S构型）的药效阶段都基本相同，而对映体在药物代谢动力学方面则存在着明显的不同。根据摩尔计量的规定，R和S异构体被肝脏代谢的速率有所不同，导致S异构体的血浆浓度比R异构体的高。埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体，是耐适恩的有效成分，也是一种抑制胃酸的有效的药物，通过在胃部的细胞壁部分抑制H+/K+-ATP酶，它作为口服释缓胶囊被提供[6-9]。 在分子水平上的潜在手性识别机制的描述最近已经经过评估[10]。先前，我们在手性识别机制导致手性亚砜类化合物的不对称分离的调查中已经描述了定量结构保留关系(QSRR)。这些研究为了解在一些PCSP领域[11]超分子手性识别过程控制分析物的界面保留机制提供了基本原理。疏水性、静电性以及拓扑性似乎与保留行为有着重要的关系。对映体的分离被假定为与分子的几何构象有直接的关系[12]。每种几何构象对于总的手性识别过程的贡献量依据不同的情况将会有所变动。当使用贡献小的手性拆分试剂时，几何构型似乎“构象驱动”的模型中起主导作用。 潜藏在手性识别过程背后的有前景的发现鼓励我们进一步扩展我们的研究。在目前的工作中，我们已经用PCSP色谱柱[13，14]对质子泵抑制剂手性药物奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑进行色谱分析，并且已经计算了基于MIF的GRID,根据所用的手性拆分试剂，计算结果还比较符合所公开的立体选择性识别过程。另外，我们已经用VolSurf方法利用所选择的手性拆分试剂描述了这些亚砜类衍生物的改进的对映体的分离效能。 2.实验 2.1层析法 用于高效液相色谱法的所有试剂都进行了分类。水被Milli-Q系统净化。使用了前面所描述[15,16]的手性柱（内径为150mm×4.6mm）。我们实验中所用到的色谱柱是直链淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）、直链淀粉-三[(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯]和直链淀粉-三（3,5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯），分别为CSP1-3，涂抹在APS-Nucleosil色谱柱（粒径7微米，孔径500A，20%, w/w）之外。按照MIF质子泵抑制剂和手性拆分试剂的互补性选择了CSP3。 Fig. 1. Chemical structures of the chiral drugs employed in our studies 图１０－１３进行了详尽的描述。ＨＰＬＣ系统由一个日本津岛公司制作的LC-10AD泵，一个SPD-10A可变波长紫外检测器，一个适合20微升环的7125进样阀注射器。为了获得数据，必须使用CLASS LC 10软件。计算所有数据点作为三个独立的峰值测量的平均值。运行温度设为25℃。 2．2 化合物 图1显示了16种手性药物的化学结构，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。这三种化合物以外消旋体的形式被注入高效液相色谱中，它们也是我们研究的目标，因为包含在它们的对映体分离和分辨率中的手性分离机制的测定能够高度引起人们的兴趣[11,13,14]。 从剑桥晶体学数据中心（CCDC），KOHALM CSD代码所获得的直链淀粉的六聚体的X-射线的结构，在调查工作中被用作模拟CSP色谱