《瑞舒伐他汀钙的及其中间体的合成》-毕业论文（设计）.docVIP

论文题目: 瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成 作 者： 吴田田 学 号： 201120156033 学 院： 化工学院 系(专业)： 应用化学 2012年06月 瑞舒伐他汀钙及其中间体的合成 摘要: 瑞舒伐他汀钙，其化学名称为(+)-(3R，5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸]半钙盐，它是阿斯利康(ASTRAZENECA)研发的第三代HMG-COA还原酶抑制剂，治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症。 本文主要是比较各种合成工艺路线，并指出其优缺点。 关键字: 瑞舒伐他汀钙 优缺点 合成 中间体 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。之后，As-traZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首次在加拿大上市,通用名为Rosuvastatin calcium，根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀钙，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其他他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。近日，AstraZeneca公司的瑞舒伐他汀钙获FDA批准新的适应症,可用于降低患者脑卒中、心房纤颤(房颤)和动脉血管再生的风险。瑞舒伐他汀钙2009年全球的销售达到了62亿美元,较去年有32%的增长，已经成为了国内外争相进行仿制的对象[1-2]。因此，对其生产技术的研究与开发具有重要的经济和社会效益。 瑞舒伐他汀钙的合成路线及优缺点 路线一(CN1340052A)[1]： P1P2是羟基保护基，P3是叔丁基。 在强碱存在下，氧化二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-（N-甲基-甲磺酞胺基)嘧啶-5-基甲基] 膦与2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯反应。接着断开产物中的二羟基保护基，碱性水解叔丁酯基团，再成为钙盐，获得瑞舒伐他汀钙。 路线一中，合成膦化物（A）时反应周期长，收率低，同时要用毒性大，污染严重的PBr3。 其侧链(B)的合成方法有多种（us5278313，EP0319847，US5399722，US5481009，US5998633，US6140527，EP0104750，WO0307733），但大都存在合成路线长（7-9步），中间体多为粘稠状物，需多步高真空（0.1mmHg左右），蒸馏和硅胶柱纯化，需哟过剧毒物氰化钾或氰化钠，产品纯度差，不稳定，难以工业化生产等问题。 路线二（US5260440）[2]： TBDMS是叔丁基二甲基硅保护基 路线二中，侧链（D）的合成困难，路线长，各步中间体大都为粘稠状液体，分离纯化困难（需经多步硅胶柱纯化），产品纯度差，不稳定。侧链（D）和主环(C）对接时收率低，产品纯度差。 路线三（WO2004/052867）[3]： 路线三中，侧链（E）五合成方法，侧链与主环（C）对接时总收率低，需经过多步硅胶柱纯化。各中间体无任何物理常数，产品纯度及反应进程无检测方法，且仅为小量实验结果，无放大数据。 路线四（EP0521471A）[4]： 其制备方法的特点是将嘧啶母核制备多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由Wittig[5][6][7]反应络合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键步骤如下： 其中甲酯侧链膦盐 （) 的合成工艺参考J.Org.Chem.1994,59,7849-7854,其合成路线如下： 其甲酯侧链膦盐的以起始原料是3-TBS氧化戊二酸酐，使用手性扁桃酸苄酯拆分得到的化合物手性纯度不高，且大部分中间体是液体，产业化时难以纯化，技术难度非常大。 路线五(WO2006091771)[8] 以（3R）-3叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备（3R）-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，主要路线如下（Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基）： 但是该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加他所保护酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小 基团，将极大的增加单甲酯的水解难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此该方法制备成本高，不适合工业化大规模生产。 路线六（WO0185702） 2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做