上药品临床安全性文献评价指导原则.doc

—— PAGE 4 — — PAGE 3 —— 附件3：药品文献评价指导原则 附件 上市药品临床安全性文献评价指导原则 （试行） 一、概述 国家药品监督管理局《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）第四款规定，持有人应当定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价。上市药品临床安全性文献评价作为药品上市后临床研究的主要方法之一，是指尽可能全面系统地收集一定时间范围内、特定上市药品的临床安全性研究相关文献，在对文献资料进行系统筛选、资料提取、质量评价和归纳整理的基础上，进行定性或定量综合分析评价，并形成评价报告的过程。基本要素包括文献评价的一般流程、方法学要点以及评价报告撰写规范。 本指导原则借鉴了循证医学证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估综合评价卫生技术的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法，旨在为药品上市许可持有人（以下简称持有人）开展上市药品（包括中药、化学药和生物制品）的临床安全性文献评价和撰写文献评价报告提供指导。 二、方法学要点 （一）一般流程 文献评价一般流程见图1： 会后1.确定评价目的。根据管理部门的要求或者持有人的自身需求明确研究目的。可采用循证医学PICOS格式明确研究问题，从而准确定位评价目的，使后续工作更有针对性、提高研究效率。PICOS为研究对象（Patient/Population）、干预措施（Intervention）、对照措施（Comparison/Control）、结局指标（Outcome）和研究设计（Study design）英文首字母的组合。 2.制定研究方案。研究方案包括文献纳入标准、文献排除标准、检索策略、文献筛选、原始研究质量评价方案、信息提取方案、统计分析计划、证据等级评价方案以及不良事件术语标准化方案。检索策略包括检索的数据库、检索范围（如主题等）、检索词、检索式（即检索词组合方式）和时间范围等，应当根据不同的研究目的制定。 3.全面查找证据。根据所确定的检索策略，通过各种有效途径（如电子检索/手工检索）全面查找证据。数据资料包括常用数据库、专业数据库、政府网站、会议摘要、学术论文集以及其他未公开发表的文献等，常用数据库和相关网站参见附录（一）。鼓励不限制语种，全面检索中外文数据库。如果在查找证据时限制了发表文献的语种、时限、设计类型等条件，应当在报告中注明。查找时应当注意收集未公开发表的文献，即“灰色文献”，如会议论文、未发表的学位论文、产业报告、咨询报告等。灰色文献中可能包含阴性研究结果，这些结果在通常情况下公开发表的机会较小，若文献评价中只纳入已公开发表的文献会引入发表偏倚。 4.文献筛选。根据研究目的确定文献纳入和排除标准，按照纳入和排除标准进行文献筛选（文献筛选流程见图2），应当说明纳入文献的数量、排除文献的数量和理由。文献筛选一般需要进行初步筛选（利用题目和摘要进行初步筛选）和全文筛选（详细阅读全文进行筛选）两个步骤。 图2.文献筛选流程图（参考PRISMA） 5.资料提取。根据研究目的、所关注的问题、拟分析的内容等设计资料提取表，表格内容应当详略得当。资料提取表设计时应当参考循证医学PICOS原则、质量评价方法的相关要求，纳入文献资料提取表参见附录（二）。提取资料主要包括文献一般情况（编号、题目、作者、来源、出版时间等）、研究的PICOS信息、文献质量信息（研究的设计类型和存在的偏倚，如数据收集是否合理，分析的方法是否恰当等）、主要结果资料以及其他信息（如有无持有人资助）等。资料提取表设计完成后应当进行预提取，并根据预提取结果进行适当调整和完善。 6.文献质量评价。文献质量评价是文献研究不可缺少的重要环节，文献质量评价标准参见附录（三）。如果原始文献质量不高，文献评价也难以产生高质量的综合分析结果。文献质量评价包括方法学质量评价和报告质量评价，前者主要涉及偏倚风险评价即原始研究的真实性评价，后者主要涉及报告的完整性和透明性。关于这两个方面，多个组织已经制定了国际公认的、针对不同研究设计的评价量表与清单，研究者应当根据不同研究目的选择恰当工具。 7.资料分析。根据资料的具体情况，采取定性或定量分析方法。定性分析是叙述性汇总入选研究结果的方法，可以采用表格对入选研究的特征和研究结果进行对比和总结。定量分析是应用统计学方法对入选研究结果进行汇总分析，包括异质性检验、Meta分析、敏感性分析以及亚组分析等。当入选研究的异质性较大时，可通过亚组分析和Meta回归探讨异质性来源；如果异质性仍无法降低，则不适合进行定量分析。需要对研究主要结局汇总结果的稳健性进行评价，一般采用敏感性分析的方法。一般不良反应/事件数量相对较低，甚至为“0”。出现这种情况时，可