制剂处方及工艺(peguox).docVIP

注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶 申报资料项目No.10 PAGE 修正生物医药（杭州）研究院有限公司 新药临床研究申报资料 治疗用生物制品第一类 临床研究申报资料No.10 注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶 制剂处方及工艺的研究资料 起草负责人： 刘沐荣 起草单位： 修正生物医药（杭州）研究院有限公司 起草参加人： 刘沐荣 张加慧 起草时间： 2016年11月 联系人： 刘翔 联系地址： 杭州市滨江区滨文路95号活水工业园 4号楼2层 联系方式： 0571Tel） 0571Fax） 邮政编码： 310052 申报单位： 修正生物医药（杭州）研究院有限公司 （盖 章） 目 录 TOC \o 1-5 \h \z \u 16978 一、制剂处方 1 10737 1、处 方 1 778 2、使用方法 2 8143 3、处方依据 2 2433 3.1、冻干制剂的优势 2 9181 3.2、冻干工艺过程 3 18464 3.3、冻干制品中的保护剂及其作用 4 21569 4、处方筛选 5 3156 4.1、国外同类产品制剂处方 5 14628 4.2、辅料选择 5 13388 4.3、处方研究 5 31744 二、制剂工艺 5 32656 1、工艺流程 5 4682 2、工艺说明 6 14734 3、制备工艺 6 15965 3.1、磷酸缓冲液配置 6 13644 3.2、配液 6 8408 3.3、过 滤 6 3035 3.4、分装及加塞 6 9674 3.5、冷冻干燥 6 23368 三、辅料来源及质量标准 6 13408 四、保存及有效期 7 29204 五、文献资料 7 31991 六、附件 9 一、制剂处方 1、处 方 注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶是一种白色或类白色的疏松冻干无菌制剂，不含任何防腐剂。每支制剂含比活性大于2 EAU/mg的PEG-UOX蛋白5 mg和一定量的赋形剂、保护剂、缓冲剂等辅料。每支冻干制剂的具体组成如下： 聚乙二醇化尿酸氧化酶 5 mg 甘露醇 30 mg 甘氨酸 50 mg 十二水合磷酸氢二钠 13.6 mg 二水合磷酸二氢钠 0.33 mg 用注射用水溶解后pH为8.0。 2、使用方法 使用前每支制剂用2.0mL无菌注射用水溶解，稀释于输液用生理盐水（0.9% NaCl溶液），通过静脉滴注给药。 3、处方依据 3.1、冻干制剂的优势 聚乙二醇化尿酸氧化酶是一种蛋白酶，其等电点pI 6.0，在pH4.0～9.0溶液中蛋白酶不容易长久地保持酶活性，因此选择冻干粉针作为聚乙二醇化尿酸氧化酶的制剂。聚乙二醇化尿酸氧化酶经冷冻干燥后抑制了水的活动，制品内所有的化学反应都趋于零，物质基本可以保持在不消耗状态，因而可以长期保存。 冷冻干燥是指把蛋白溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。该过程主要可分为：分装、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存等五个步骤。蛋白质酶类样品按上述方法冻干后，可在4℃避光长期贮存，需要使用时，加注射用水或生理盐水溶解，即可恢复到冻干前的状态。与其它剂型相比，冷冻干燥法具有非常突出的优点和特点： 药液在冻结前分装，剂量准确； 在低温下干燥，能使被干燥药品中的热敏物质保留下来，能够保持药物成分的生物活性。温度较低也避免整个过程微生物的污染，能较好地保持药物原来的性状； 在低压下干燥，被干燥药品不易氧化变质，同时因缺氧而灭菌或抑制某些细菌的活力； 冻结时被干燥药品可形成“骨架”，干燥后能保持原形，形成多孔结构而且颜色基本不变； 干燥后的制品疏松多孔，呈海绵状，复水性好，冻干药品可迅速吸水还原成冻干前的状态； 脱水彻底，通常冻干药品的水分含量低于或接近于2%，最高不超过3%。适合长途运输和长期保存。 3.2、冻干工艺过程 为保证冻结干燥后的制品具有一定的形状，原液溶质浓度应该在4%~25%之间，以10%~15%最佳。制品在容器中成型一般制品分装厚度不宜超过15mm。 根据制品的特点，先确定以下3个数据后才能设计最优的冻干工艺方案。 共熔点温度：药物的液体混合物预冻后发生熔化时的相转变温度。 崩解温度：冻干制品升华到一定时候，制品会出现上层的干