药物化学药物设计的基本原理和方法.pptxVIP

　　药物化学;本章主要内容;NCE;药物研发的四个阶段;先导化合物Lead compound ;§ 1. 先导化合物发现的方法和途径 Approaches for lead discovery;一、从天然产物活性成分中发现先导物;目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。 可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同 ;南美洲古柯叶;从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物 对耐疟原虫有极高的杀灭作用 ;结构修饰，优化得到半合成的 多西他赛 （Taxotere）;微生物;动物;海洋生物;二、通过分子生物学途径发现先导化合物;H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物， 如西咪替丁（Cimetidine），用于溃疡病的治疗。;基于结构的药物设计;基于结构的药物设计;;四、从代谢产物中发现先导化合物;百浪多息（Prontosil）;五、从临床药物的副作用或者老药新用途中 发现新药;异烟肼(Isoniazid)：抗结核药物，服用后出现情绪高涨(结核病人体征不相符) 抑制单胺氧化酶 抗抑郁先导化合物 异丙烟肼类抗抑郁药。 ;;六、从药物合成的中间体中发现先导化合物;抗肿瘤药物安西他滨(环胞苷)的发现;利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。 ;类药性;ADMET ;八、通过其他方法得到先导化合物;分子水平和细胞水平的实验方法(筛选模型)是实现高通量筛选药物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点 快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低 ;2．反义寡核苷酸 ;这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 能??与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。 ;反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）;3．综合技术平台;§ 2. 先导化合物的优化 Lead Optimization;对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化 。 传统药物化学的优化方法 烷基链或环结构改造 生物电子等排 前药 软药 硬药 孪药 现代药物化学的优化方法 计算机辅助药物设计(CADD) 3D定量构效关系(3D-QSAR) ;一、烷基链或环的结构改造;一、烷基链或环的结构改造;若母体化合物表达为：A-EI= E2 那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2;3. 环结构的变换;（2）开环和闭环;4.官能团的改变;二、生物电子等排 (Bioisosteris);二、生物电子等排 (Bioisosteris);药物设计中常用的生物电子等排体;生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：;“Me-too”药物;第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物。 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。 ;第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。 ;3. 生物电子等排体设计的主要方法;3. 生物电子等排体设计的主要方法;3. 生物电子等排体设计的主要方法;3. 生物电子等排体设计的主要方法;3. 生物电子等排体设计的主要方法;三、前药（Prodrug）;前药的概念;;;前药;前药设计目的及作用：;前药设计目的及作用：;;前药设计目的及作用：;雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。 　–可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效； 　–作用时间可持续数周。;;前药设计目的及作用：;;;四、软药（Soft-drug）;根据构效关系：两个N之间10个原子活性较好，将烷基用相同原子数的酯代替得到氯琥珀胆碱。;五、硬药（ Hard -drug）;五、硬药（ Hard -drug）;六、孪药（ Twin -drug）;阿司匹林-对乙酰氨基酚的拼合;氨苄西林-舒巴坦的拼合