无菌产品风险管理 .ppt

需要高湿度才能发挥作用，对设备有腐蚀作用 对孢子几乎没有杀灭作用，只能作为日常洁净区维持生物负荷的手段 甲醛熏蒸 传统的、国内企业通行的洁净区空间灭菌及除染方法，杀菌及杀孢子效果得到公认 毒性大、残留大，容易吸附在物体及物料表面，较长时间的通风也比较难去除残留；腐蚀性，对于彩钢板、地面、设备及HVAC系统均有较强的腐蚀性 过氧乙酸喷淋或熏蒸 采用以过氧乙酸为主要成分的杀孢子剂喷淋进行洁净区的空间消毒 对于彩钢板、地面及设备有很强的腐蚀性，残留且有刺激性气味 由于喷雾系统所喷射的为雾化的液滴，因此在空气中的扩散性不好，重现性差 酚类等消毒剂人工擦拭 操作简便，无需额外的设备，作为洁净区日常消毒、控制生物负荷度的常规方法 人工擦拭存在严重的不均一性，重现性很差，验证困难 过氧化氢雾化或气化 “干法”气化过氧化氢： 通过VHP发生器将35%双氧水进行气化，利用气化后的过氧化氢气体进行空间灭菌，对空间和气化过氧化氢有较高的湿度要求 “湿法”气化过氧化氢 通过闪蒸技术将双氧水进行气化，利用微冷凝技术在待灭菌表面形成亚微米级的过氧化氢薄层，实现灭菌，无需对空间进行除湿 毒性较低；不易产生泄漏，残留少；对微生物有广谱的杀灭作用，有广谱的杀灭作用，对设备地面及墙面的腐蚀性较小 作为新兴的技术，设备比较昂贵；可以提供良好的，可验证的VHP厂家比较少选择的余地小相对较小 A/B级无菌环境空间熏蒸灭菌的方法： 在无菌区设置独立的熏蒸消毒系统，使消毒剂在各房间内形式雾状水气渗透到洁净区的每一角落.通过验证确定消毒的剂量、空间的温湿度、熏蒸时间和雾化程度 空间熏蒸灭菌的条件： 灭菌条件： 甲醛 设定无菌区域温度为35℃~40℃，湿度为65%~75%；熏蒸4小时 杀孢子剂 设定无菌区域温度为20℃~25℃，湿度为40%~50%，熏蒸2小时 A/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法 A/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法 测试方法： 生物指示剂挑战性试验：确定生物指示剂的摆放位置，放在生产重点区域，及污染高风险区域，避免回风口。消毒前将生物指示剂放入洁净区的各个测试点，使菌条暴露在空气下，消毒结束后待洁净区无刺激性气味后进入洁净区收回菌条，无菌条件下依次将菌条放入配套增菌液中，在37℃培养24h，48h，72h，记录结果。同时做阳性对照和阴性对照； 灭菌效果要求的接受标准： 经生物指示剂挑战性试验：含菌量为105~106和103的菌条消毒后，应能够降低3个对数单位； 培养基灌装试验 为什么要做培养基灌装试验 无菌药品的含义是“没有活体微生物” 污染永远是一个潜在的风险 检验的局限性 检验取样量小、菌污染的不均一性 虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的 什么培养基？灌装多少数量？多长时间？ 在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验 操作人员需要什么样的资质？ 以及什么时候可以确认操作人员的合格性？ 在无菌灌装操作中，应进行环境监测 是否需要额外的监测措施？ 通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件” 必须考虑可能采取那些干预措施? 应模拟生产的全过程 配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖…… 培养基灌装试验方案 需要考虑的关键因素 试验的数量和频率 培养基 (产品的替代品) 灌装的数量 容器 (玻璃瓶) 体积 灌装体积 生产速度(或 灌装速度) 灌装过程的持续时间 工作班次 监测措施 干预措施 –常规的和非常规的 培养方法 可接受标准 -*- 质量管理方面的措施 质量评价的流程：确保生产过程符合工艺规程和GMP的要求 设计科学合理的批评价记录表 所有偏差必须均经过调查；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行 质量评价人员必须具备足够的资质和经验 质量管理方面的措施 质量控制方面 保证样品的代表性 在每批产品灌封的开始、中间、结束取样，偏差后取样 样品存放 检验方法的科学性 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过验证 -*- 在质量管理中应用风险管理 变更管理 偏差管理 供应商管理 验证管理 -*- -*- 总 结 无菌管理体系涵盖产品设计和生产的全过程 最终灭菌产品和非最终灭菌产品有不同的无菌保证风险因素，应有针对性的管理措施 应用风险管理的原则将措施落实到每个环节 * 最终灭菌工艺 尽量降低灭菌前产品（药液、容器和密封件）的微生物污染水平 产品密封后进行最终灭菌无菌保证的关键工艺 灭菌F0越低，对灭菌前污染水平的控制要求越高 在洁净环境下进行灌装和密封 无