药物对神经系统毒性作用.ppt

兴奋性递质：乙酰胆碱（对心肌是抑制性递质），谷氨酸，多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素，ATP； 抑制性递质：5-羟色胺，甘氨酸，γ-氨基丁酸。 以下内容供教师丰富自己： 重要的神经递质有： ①乙酰胆碱。最早被鉴定的递质。脊椎动物骨骼肌神经肌肉接头、某些低等动物如软体、环节和扁形动物等的运动肌接头等，都是以乙酰胆碱为兴奋性递质。脊椎动物副交感神经与效应器之间的递质也是乙酰胆碱，但有的是兴奋性的（如在消化道），有的是抑制性的（如在心肌）。中国生理学家张锡钧和J.H.加德姆（1932）所开发的以蛙腹直肌标本定量测定乙酰胆碱的方法，对乙酰胆碱的研究起了重要作用，至今仍有应用价值。 ②儿茶酚胺。包括去甲肾上腺素（NAd）、肾上腺素(Ad)和多巴胺（DA）。交感神经节细胞与效应器之间的接头是以去甲肾上腺素为递质。属兴奋性递质。 ③5-羟色胺（5-HT）。5-羟色胺神经元主要集中在脑桥的中缝核群中，一般是抑制性的，但也有兴奋性的。中国一些学者的工作表明，在针刺镇痛中5-羟色胺起着重要作用。 ④氨基酸递质。被确定为递质的有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）。谷氨酸是甲壳类神经肌肉接头的递质。γ氨基丁酸首先是在螯虾螯肢开肌与抑制性神经纤维所形成的接头处发现的递质。后来证明γ-氨基丁酸也是中枢的抑制递质。以甘氨酸为递质的突触主要分布在脊髓中，也是抑制性递质。 ⑤多肽类神经活性物质。近年来发现多种分子较小的肽具有神经活性，神经元中含有一些小肽，虽然还不能肯定它们是递质。如在消化道中存在的胰岛素、胰高血糖素和胆囊收缩素等都被证明也含于中枢神经元中。 * 　机制：利舍平对去甲肾上腺素能神经末梢中的囊泡膜具有很高的亲和力，能与囊泡膜上胺泵（依赖于Mg2+-ATP的胺类主动转运机制）呈难逆性结合，使囊泡膜失去摄取和贮存去甲肾上腺素和多巴胺的能力，囊泡内递质的合成与贮存逐渐减少，以至耗竭，使去甲肾上腺素能神经冲动传递受阻，从而产生降压作用，并伴有心率减慢。 * * * 五、神经传导 主要的神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、r -氨基丁酸等 第二节 药物对神经系统毒性作用类型及机制 一、按神经组织结构损害分类 神经元损害 轴索损害 髓鞘损害 影响神经递质功能 (一)神经元损害 多柔比星(阿霉素)： 作用机制是它能够嵌入双链DNA中，形成稳定的复合物，影响DNA功能，阻止DNA复制和RNA的转录 能损害周围神经系统的神经元，尤其是脊神经节和自主神经节的神经元。 庆大霉素对前庭毒性大于耳蜗毒性 链霉素、卡那霉素、阿米卡星则对耳蜗的毒性大于对前庭的毒性 奈替米星与依替米星实验证实耳毒性低于庆大霉素和阿米卡星 耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，从而使毛细胞受损。 (二)轴索损害 周围神经系统的轴索变性可再生，中枢神经系统轴索则不能。 脂溶性强的有机磷酸酯类化合物，易进入神经系统，可使体内生物大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致迟发性神经毒性，病变可沿轴突向近端发展波及细胞体，形成“返死式神经病”。 长春新碱和秋水仙碱，可与微管蛋白结合，抑制蛋白质亚单位缔合成微管，导致轴索运输的障碍，从而引起周围神经病。 紫杉醇与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，从而使接受大剂量帕尼特西治疗的患者会引起感觉神经和运动神经轴索病及自主神经病。 (三)髓鞘损害 主要有两种类型： 一是引起髓鞘层分离，称为髓鞘水肿； 二是选择性脱髓鞘作用。 胺碘酮可引起周围神经轴索变性和脱髓鞘，使许旺细胞内出现充满脂质的溶酶体，导致周围神经病。 哌克昔林是钙拮抗剂，临床用于治疗心绞痛。本药可导致周围神经脱髓鞘神经病，患者出现周围神经功能障碍，周围神经炎等。 (四)影响神经递质功能 氯丙嗪 机制是阻断中枢多巴胺受体，阻断中脑-边缘系统通路和中脑-皮层通路多巴胺受体产生抗精神失常作用；阻断黑质—纹状体通路多巴胺受体则会产生锥体外系不良反应。 临床表现形式有四种： ①帕金森综合征： ②急性肌张力障碍： ③静坐不能： ④迟发性运动障碍或迟发性多动症 造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加，受体向上调节有关。 氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素类药物具有神经-肌肉阻滞作用，引起神经-肌肉综合征。 氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。 苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙咪嗪、利多卡因、萘啶酸等许多药物都可能引起癫痫发作， 其机制是能使脑内兴奋性递质增多或抑制性递质减少，从而导致兴奋与抑制失衡，引发癫痫。