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利福霉素类药物国内外研究情况综述 利福霉素类药物国内外研究情况综述 口安蠢省合肥制药有限公司(230025)贺芝红 结核病对人类的危害已有数千年历史.80年代初.由于开展 对结核病的短程化疗,使结核病受到很大程度的控制.但近年来, 随着人免疫缺陷病毒(HIv)感染以及多药耐药菌的产生,使结核 病再度蔓延.WHO宣布肺结核已处于一十全球的紧急状态,并号 召制药行业多投资于寻找对付该痍病的新药的研究,WHO的 P.Nunn博士说,有效的新药中,利福霉素急需进一步开发. 我国6O年代着手对利福霉素类药物进行研究.在临床应用研 究方面领先于国外.先后研究成功并已上市的有利福平,利福定, 利福喷丁,对利福哌啶,利福苯噻唑等品种的研究取得了较大的进 展.本文对利福霉素类抗结核药物国内外研究情况予以综述. 利福霉素(Rifamyeins)是1957年意大利利培提公司从地中海 锤霉菌培养液中分离而得到的混合物.由其成分利福霉素B转 化的利福霉素SV是一种高效的主要抗革兰氏阳性菌及结核分枝 杆菌的抗菌素,但由于利福霉素sv口服不吸收,同时对革兰氏阴 性菌的抗菌作用不理患,因此进行了芈合成的研究近年来开发 的新利福霉素衍生物不仅抗菌作用强,抗菌谱广,而且半衰期延长. WHO认为,新型利福素类药物治疗结核病的费用低,易被病人接 受.因此,自从开展利福霉素衍生物的研究工作以来,在合成手段 及衍生物效果考寨等方面正在不断发展,抗感染方面正沿着长效, 高效,广谱,抗耐药等方向努力. 1利福平(RFP) RFP是开发摄早的利福霉素类抗结核药,由意大利利培提公 司与瑞士汽巴?嘉基公司合作开发,1062年上市,我国1974年通 过鉴定.由于它较链霉素.异烟肼具有更强的杀灭结核菌的活性 而成为治疗结核病的主要药物.并成为当时世界医学临床评价最 高,应用最广的一十新品种固其疗效确切,价格低.长期以来,一 直是治疗肺结核病的基本药物1997年成为国内本类产品中的畅 销品种 RFP是广谱的利福霉素类半合戒抗生素,它不仅能杀灭代谢 旺盛期的结核菌,还能彖灭静止期的结核菌它与依赖于DNA的 RNA多聚酶的B亚单位牢固结合-抑制细菌RNA的合成,防止该 酶与DNA连接,从而阻断RNA转录过程.RFP单独用于治疗结核 病时可能迅速产生细菌耐药性,因此本品必须与其它抗结核药合 用.同时以RFP为主药的联合用药方案可缩短结核病的疗程. RFP与异烟肼间歇疗法曾成功地用于结核病的治疗,但间璩疗法 的副作用可能较多见且严重,尤其当RFp的剂量较大时,美国的 《内科医师参考书》指出RFP不宜间耿使用. 目前国内RFP剂型有片剂,胶囊剂,滴限刺.软胶囊,复方制 剂等,但无供辖注用粉针(此剂型为美国药典收载,采用粉针剂常 规制备工艺,配方中应器加增溶剂),开发此剂型可增加临床可选 用的品种,并可填补国内空白. 2利福定(RFD) 1973年瑞士汽巴?嘉基公司合成并专利化,但没有进一步开 发-我国研制的RFD于1981年5月通过鉴定. RFD是利福霉素的半合成衍生物,作用机理与RFP相同.对 结核杆菌的抑菌作用是RFP的三倍,与RFP有交叉耐药性.动物 实验发现:如用RFP等量的RFD,动物肝眈和血液等的毒性反应 不仅小于RFp,且无RFP的致畸作用.RFD有四种晶型,其中I型 和lv型有良好的生物有效性,在贮藏过程中本品可以变为无效晶 ■述报告 型,且复发率高,故已有学者提出对RFD的应用应持慎重态度. 本品种有胶囊和片剂两种剂型. 3利福喷丁(RPE) 本品为新型,高效,长效利福霉素类抗生素,1975年意大利利 培提公司首先报道本品,我国率先完成研制t并于1987年6月通 过国家级评审,1989年批准上市 本品为RFP的环戊基衍生物,作用机理与RFP相同,与RFp 之间无交叉耐药性.对结核杆菌的活性2～4倍于RFP.血清抑菌 有效浓度维持时间招小时以上,为RFp的4～6倍与RFP相比, RPE具有RFP的所有优点,而在长效和高效上更具优越性t本品 在结核病的治疗中可取代RFP.每周2次培药和每日连续使用 RFP的疗效一致.也可与异烟肼合并每周口服一次.适用于何戢 给药治疗啼结核,这样既有利于给药,叉能节约医疗费用.是较为 理想的化疗药物. RPE也存在不同晶型问题,但其稳定性好,在密闭避光干燥阴 暗处保存,不会改变晶型. 本品种仅肢囊一种剂型 4利福布丁(RBU) 198]年由意大利的Farmita]Ja公司开发,1982年报道它有抗 RFP耐药结核菌株的作用,奉品已于1992年在意大利和美国上市. 本品属于新型螺旋哌啶基利福霉素,抗菌谱广对革兰氏阳 性胡性菌的活性与RFP相似,对结核杆菌的活性比RFP强2倍, 体内活性比RFP强6～7倍,特别适宜何歇给药.对耐RFP的结 核杆菌具有抗