分子生物学讲义第七章癌变分子遗传学.pptVIP

结肠癌发生演进分子模型 　 突变 突变 突变 ＡＰＣ　ＤＮＡ　 Ｋ－ras ＤＣＣ p５３ 转移 ＬＯＨ　甲基化 突变　 ＬＯＨ　　 ＬＯＨ　 相关基因 （5q） （12p） （18q） （17p） 结肠腺 早期腺瘤　中期腺瘤　 晚期腺瘤　 结肠癌　 转移 上皮增生 1cm 1cm无灶 1cm有灶 结肠癌发生的分子事件 五、肿瘤形成的外因-致癌物质 根据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。 根据它们在致癌过程中的作用，可分为启动剂、促进剂、完全致癌物。 启动剂:直接改变DNA的成分或结构 促进剂:本身不能诱发肿瘤，但有促进剂作用，如糖精促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用，如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。 1、化学致癌物 1）亚硝胺类 ：变质的蔬菜及食品 2）多环芳香烃类：沥青、汽车废气、煤烟 3）芳香胺类：乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等 4）烷化剂类：如芥子气、环磷酰胺等 5）氨基偶氮类：二甲基氨基偶氮苯 6）碱基类似物：5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等 7）氯乙烯及某些金属，如铬、镍、砷等 化学致癌物致癌机理： 与DNA、RNA、蛋白质等分子中的亲核基团发生作用，引起碱基替代、缺失、DNA断裂、染色体畸变等。 引起胞嘧啶甲基化水平降低。 2、生物性致癌因素 1）肿瘤病毒 逆转录病毒：T细胞淋巴瘤病毒（HTLV），T细胞白血病病毒（ATLV）和爱滋病病毒（HIV） 乙型肝炎病毒（HBV） 乳头状瘤病毒（HPV） Epstein－Bars病毒(疱疹病毒) （EBV） 后三类都是DNA病毒 2）霉菌 黄曲霉毒素：以霉变的花生、玉米及谷类含量最多 ，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一 ，导致肝癌 3、物理因素 1）电离辐射 引起染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒 。 放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2）紫外线 引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌和基底细胞癌的发生。 六、生 长 因 子 growth factor （一）、概 述 生长因子（growth factor ）：通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。 根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括为三种模式： 1、内分泌（endocrine） 2、旁分泌（paracrine） 3、自分泌（autocrine） 内分泌（endocrine） 人体的内分泌腺有甲状腺、肾上腺、垂体、胰岛等。内分泌腺分泌的分泌物称激素。其分泌物直接进入细胞周围的血管和淋巴，由血液和淋巴输送到各组织或器官中。 旁分泌（paracrine）和自分泌（autocrine） 旁分泌：细胞活动产生的代谢产物向细胞外排放，经组织液弥散至邻近的靶细胞，起局部调节作用。 自分泌：某种细胞因子的靶细胞也是其产生细胞，则该因子对靶细胞表现出的生物学作用。 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 – 受体复合物，活化相关基因 （二）、生长因子作用机制 发育相关的癌基因 myc基因 较早发现的一组癌基因,包括C – myc，N –myc，L – myc，分别定位于8号染色体,2号染色体和1号染色体。 结构上由不编码蛋白质的第1外显子和编码蛋白质的第2,3外显子构成，myc基因属于编码核蛋白的癌基因，3个基因都编码一种与细胞周期调控有关的核内DNA结合蛋白。 myc基因家族及其产物可促进细胞增殖，永生化（无限增值化 ），去分化和转化等，在多种肿瘤形成过程中处于重要地位。 C - myc的扩增与肿瘤发生与转归密切相关，N - myc的扩增对肿瘤的预后判断有意义，L - myc扩增与肿瘤的易患性和预后在不同的肿瘤中表现不一样。 （三）癌基因、抑癌基因、生长因子与疾病的关系 1、细胞凋亡(apoptosis) 在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导细胞凋亡的因素：野生型P53基因（抑癌基因） 抑制细胞凋亡的因素：突变型P53基因 （癌基因）、