酒石酸卡巴拉汀的合成研究.docVIP

文章编号:1000-5641(200101-0061-05 酒石酸卡巴拉汀的合成研究 蒋咏文,　华正茂,　谢立华,　Prince isaac k Arthur ,　杨利苹 (华东师范大学化学系,上海　200062 摘要:酒石酸卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗中、轻度老年痴呆症(即阿尔茨 海默氏症:AD ,目前已在瑞士上市,市场前景看好。该文研究了一条适合国内生产的合成路 线,先合成外消旋体,再和D -酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得 S -异构体。 关键词:阿尔茨海默氏症;　乙酰胆碱酯酶抑制剂;　化学拆分 中图分类号:O621.3　　文献标识码:A 0　引　　言早老性痴呆病即阿尔茨海默氏症(Alzheimer ’s Disease ,AD ,是一类神经退行性疾病,其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度的丧失,行为活动发生障碍。基于AD 发病机制的“胆碱能损伤假说”,目前临床应用基础与临床研究中的抗AD 药物主要是为了提高脑神经中的乙酰胆碱水平,恢复乙酰胆碱神经传导,改善病人记忆,认知和行为能力,延缓 病情的发展。[1]其中研究最多并广泛用于临床的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。 酒石酸卡巴拉汀(商品名:艾斯能是由瑞士Novartis 公司研制的一种选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗轻中度AD 。药理研究表明,酒石酸卡巴拉汀的S -构型略优于外消旋体,而其对映体则是无活性的。单一手性物质的获得方法有三种:[2]1、手性源合成法;2、不对称合成法;3、外消旋体拆分法。基于对成本的考虑,从工业化可行性出发,我们对酒石酸卡巴拉汀的合成采用了先合成外消旋体再用化学拆分法,和D -酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S -异构体。 　收稿日期:1999-09 　作者简介:蒋咏文(1973-,女,硕士,现为复旦大学博士研究生. 　第1期 2001年3月华东师范大学学报(自然科学版Journal of East China Normal U niversit y (Natural Science No.1　Mar.2001 　　D -D T TA :Di -p -toluoyl -D -tartaric acid (二对甲基苯甲酰D -酒石酸 通过查阅文献和分析,我们设计了下述路线合成酒石酸卡巴拉汀,提出了一个新的方法,在未保护酚羟基的情况下合成[A ];拆分剂D -D T TA 亦作了相应的工艺研究,现已可进行工业生产(此法另文报道。 1　实验部分 　　本文熔点由电热数字显示熔点仪和显微熔点仪测定;1HN M R 由Brucker -200型、PM X -60型核磁共振仪测定;IR 由P E -580B 型红外光谱仪测定;比旋度由P ER KIN -EL M ER 241自动旋光仪测定;元素分析由Carlo -1106型自动元素分析仪测定;所用原料试剂有需做特殊用途的均按有关方法处理。 1.1　侧链A 的合成 10g (73.5mmol 间羟基苯乙酮(自制与10g (144mmol 盐酸羟胺研碎混合,加入200ml 乙醇,100ml 30%氢氧化钠水溶液,搅拌下加热至回流,反应0.5小时,停止加热,冷至20℃以下,加入100ml 水,15gAl -Ni 合金,反应1小时,滤去固体,在反应液中加入175ml 浓盐酸调节PH 至1,有无机盐析出,滤去盐,液体旋转蒸发除去乙醇,水溶液用乙醚洗涤(50ml ×3以除去未反应之原料,再用碳酸氢钠调节PH 至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得6g 浅黄色固体(3-(1′-氨基乙基苯酚,m.p :177 -180℃(文献[3]m.p :177-180℃ ,产率:60%1HN M R (60M Hz ,CDCl 3:1.18(d ,3H ,CHCH 3,3.7-4.1(m ,1H ,CHCH3,6.5-7.1(s ,1H ,-O H IR (cm -1:3320,3250,1618 将3.5g (25.5mmol 3-(1′-氨基乙基苯酚溶于14ml 甲酸,加入6ml 37%的甲醛溶液,搅拌下加热至回流,反应2小时,将反应液倒入100ml 水中,加入碳酸氢钠调节PH 至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得红褐色粗产品,经过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=300:150:12,得1.26g 浅黄色固 26华东师范大学学报(自然科学版2001年 体,m.p :88-90℃(文献[4]m.p :87-88℃ 产率:30%1HN M R (60M HZ ,CDCl 3δ:7.9(s ,1H ,-O H ,7.25-6.6(m ,4H ,arom ,3