程序性的细胞死亡和细胞衰老.pptVIP

◆ 依赖Caspases途径（自学） ① Ras-PI3-K-Akt（PKB）抗细胞凋亡途径 ② NF-kB抗细胞凋亡途径 4、细胞抗凋亡信号转导通路 ——细胞抗凋亡分子机制（自学） p- ① Ras-PI3-K-Akt（PKB）抗细胞凋亡途径 p- PARP和DFF-45是caspase 3和7的底物。活化后的caspase 3和7底物可降解PARP、DFF-45，导致DNA修复抑制并启动DNA降解。 caspase-6的底物是lamin A和keratin 18，它们的降解导致核纤层和细胞骨架崩解。 PARP ：poly（ADP-ribose）Polymerase，聚（ADP-核糖）聚合酶 DFF-45：DNA fragmentation factor-45 知 识 回 顾 PI3-K（磷脂酰肌醇-3激酶）是Ras的效应子，可被Ras所活化。 PI3-K含有一个p85的调节亚基和一个p110的催化亚基，能催化磷脂酰肌醇PI（4，5）磷酸化生成PI（3，4，5）。 PI（3，4，5）能使Akt磷酸化而活化。 活化的PKB/Akt介导抗细胞凋亡。 Akt：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。又称PKB（蛋白激酶B）或PKB /Akt PKB/Akt 抗凋亡可能涉及如下几种机制： ② 使糖原合成酶激酶-3（GSK3）失活 PKB/Akt 可直接催化caspase-3、caspase-9酶原磷酸化使之失活，抑制caspase活性。 ① 促使凋亡相关因子磷酸化，抑制其活性 成熟细胞中，活化的GSK3 可引起细胞骨架蛋白降解和细胞粘附受抑制，加速细胞凋亡。 活化的PKB/ Akt能使casp9酶原磷酸化，使其不能参与casp3的活化。Akt 对casp9酶原的磷酸化位点为casp9大亚基的196位丝氨酸。 如：活化的Akt 能使Bad磷酸化，使其失去阻断bcl-2的功能，相应促进了bcl-2的抗凋亡作用。 ③ 阻止线粒体释放细胞色素C 线粒体在胞内信号引发通路中可释放细胞色素C及凋亡诱导因子（AIF），参加执行细胞凋亡过程。 ④ 抑制 促凋亡基因表达 ⑤ 调节bcl-2家族成员活性 NF-kB活化可促进细胞抗凋亡 ②NF-kB抗细胞凋亡途径 这些基因的表达产物均为抗凋亡蛋白。NF-kB活化后，能促进上述抗凋亡蛋白表达。这些抗凋亡蛋白协同作用，能阻止处于caspase级联反应顶端的caspase-8的活化，从而阻止下游caspases活化，引起细胞凋亡的抑制。 注意 NF-kB是调节基因转录的核因子，其靶基因有： TRAF1（TNFR 结合因子1）、TRAF2、c-IAP-1、c-IAP-2 TRAF：肿瘤坏死因子相关因子 p- 生存因子信号激活受体酪氨酸激酶（RTK），在Shc/SOS参与下活化Ras-MEK信号通路。MEK是另一类MAPK，通过受体相互作用蛋白参与，活化蛋白激酶（NIK），最后促进NF-kB活化。 生存因子信号 RTK Ras NF-kB的活化 相关抗凋亡蛋白表达 抑制细胞凋亡。 途径一： 细胞抗凋亡通路中，NF-kB活化主要有两条途径： TRAF-2 蛋白激酶（NIK） IkBK复合体 活化的IkBK催化IkBα/β磷酸化 IkB迅速降解，释放出NF-kB（释放出的NF-kB为活化的NF-kB ） NF-kB入细胞核 相关靶基因转录 抗凋亡 途径二： 激活 激活 TRAF：肿瘤坏死因子相关因子 核 增大、染色深、核内有包含物 染色质 凝聚、固缩、碎裂、溶解 质膜 粘度增加、流动性降低 细胞质 色素积聚、空泡形成 线粒体 数目减少、体积增大、mtDNA突变或丢失 高尔基体 碎裂 尼氏体 消失 包含物 糖原减少、脂肪积聚 核膜 内陷 衰老细胞的形态变化 1、正常细胞；2、细胞凋亡的起始，染色质固缩、分离并沿核膜分布，细胞质亦发生固缩；3、凋亡中的细胞，细胞质膜反折，包围细胞碎片，如染色质片断和细胞器，形成芽状突起，以后逐渐分隔，形成凋亡小体；4、凋亡小体被邻近细胞吞噬；5、坏死的早期阶段，染色体形成串状片段，细胞器膨胀，线粒体基质呈絮状；6、坏死的最后阶段，细胞膜破裂，细胞解体内容物散逸。 细胞凋亡与坏死的比较 3、细胞凋亡的生化特征 ◆ 细胞凋亡的主要特征是DNA发生核小体间的断裂，琼脂糖凝胶电泳时，形成大小为180～2