噻托溴铵药理机制.pptxVIP

噻托溴铵的药理作用及作用机制;抗胆碱药的简史;药用价值;欧洲、印度和阿拉伯国家认为的“万能神药”。 麻醉剂和止痛剂，还作春药和治癫痫、蛇伤、狂犬病。 古埃及人宴客时，常会把曼陀罗花果拿给客人闻，因为曼陀罗花果富有迷幻药的特性，可以让客人有欣快感。 ;应用记载;常用的M受体阻断药;1.噻托溴铵的基础药理学;气道胆碱能受体亚型;;Figure. 2. 乙酰胆碱在过敏性哮喘的病理生理学的假设作用;Figure. 3. 乙酰胆碱在COPD病理生理中假设作用.;表1: 气道炎症中的胆碱能调节;表 2: 哮喘 和COPD中的气道重塑. 胆碱能受体和乙酰胆碱在气道平滑肌重塑中扮演重要角色，可能引起杯型细胞异常增生和粘液腺体肥大;噻托溴铵的基础药理学; ;起效时间是 30 min 约3h达到峰值 持续的使用能够增加药效，一周之后达到最大效应 18 μg, 一天一次， 健康受试者的绝对生物利用度为 19.5%;表 4 不同M1, M2, 和 M3 受体抗胆碱能药的Koff值和解离半衰期。解离常数使用Motulski and Mahan方法测定 (1984), 通过分析3HNMS的竞争性动力学曲线和不同抗胆碱能药的浓度（图2B，噻托溴铵）。显示的数据是三次独立试验，每次试验重复3次的Koff 值平均值的标准误和相当的解离半衰期 (小时).;;TABLE 5 胆碱能拮抗剂对M1和M3受体作用 不同胆碱能拮抗剂的pA2值是通过检测CHO-hM1和CHO-hM3细胞系中的肌醇磷酸来测定的 。根据Schild分析方法：通过外推法获得拮抗剂（毒蕈碱和卡巴胆碱）浓度值的响应转变，从而测得pA2值，如图.3。数值是三次独立试验，每个点重复3次的平均值。标准误小于等于0.1，Schild 斜率组间没有显著性差异。;Fig. 7. LAMA对因为乙酰胆碱导致的犬支气管收缩作用。乙酰胆碱导致的支气管收缩的麻醉犬进行气管内给药（A，噻托溴铵；B，阿地溴铵；C，甘罗溴铵 ）并观察其对气管的保护作用。在给药前（作为基线值）和给药后180min注射 乙酰胆碱（10 μ g/kg i.v.)。 每个数值是从4只不同动物中获得的平均值 标准误。;Fig. 8. LAMAs在最大有效剂量时的作用持续时间（以犬为实验对象）。将对麻醉犬进行气道内给抗胆碱能药（时间为0）。监测其对于因乙酰胆碱所致的气道收缩的保护作用，直至24h。每个数值是从4只不同动物???获得的平均值 标准误。;;抗炎作用 （COPD and Astma） 抗气道重塑作用 （Astma） 抗纤维化作用 （ COPD ） ;噻托溴铵对吸烟所致小鼠COPD模型炎症的抗炎作用;FIG.9. The Jaeger-NYU Nose-Only Directed-Flow Inhalation Exposure System is a modular system for nose-only exposure of rodent species such as mice, hamsters, rats, and guinea pigs.;Fig. 10. 噻托溴铵对吸烟诱导的气道炎症细胞聚集反应的抑制作用. C57Bl/6小鼠在暴露香烟前吸5 min，1 h后吸烟，吸烟每天10支，时间4小时，每天1次，连续4天。最后一次吸烟18 h后，麻醉小鼠，气管插管，用PBS 0.5ml冲洗支气管，反复3次。记数支气管灌洗业液中的细胞数。细胞白总数 (A)，中性粒细胞 /巨噬细胞/淋巴细胞(B). ##P 0.01与对照组比较；**P 0.01与模型组， 每组动物数n=8;Fig. 11. 噻托溴铵抑制吸烟诱导的气道炎症炎症介质的作用. C57Bl/6小鼠在暴露香烟前吸5 min，1 h后吸烟，吸烟每天10支，时间4小时，每天1次，连续4天。最后一次吸烟18 h后，麻醉小鼠，解剖胸腔，取肺组织，制匀浆，离心后取上清液测定炎症介质的mRNA. ##P 0.01与对照组比较；**P 0.01与模型组， 每组动物数n=5;Fig. 12. 噻托溴铵对乙酰胆碱所致的C57Bl/6小鼠支气管收缩的抑制。 动物暴露于噻托溴铵悬浮微粒(0.01-0.3 mg/m)中5分钟，一小时之后静脉注射乙酰胆碱(62.5-1000 mg/kg 体重) ，出现短暂的支气管收缩 (A). 最大程度的支气管收缩出现在每次乙酰胆碱推注之后的3分钟内。在进行下一次推注前，对小鼠肺容量进行恢复。 (B) 以空白对照组在使用62.5 到1000 mg/kg Ach之间的AUC作为100% 。IC50使用指数线性回归分析法（可变斜度）进行计算， 并将限定设为 0 和 100%。 所有数据为平均值 标准误, 每组动物数n =6-8。;Fig. 13.　噻托溴铵对吸烟诱导的气道炎