版药物制剂的稳定性.ppt

2、广义酸碱催化 有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis) 缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法：增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法：尽量使用低浓度缓冲体系 * PPT课件 3、离子强度的影响 lg k - lg k0 以lgk对μ1/2 作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到?=0可求得ko。 相同电荷,??，k?相反电荷,??，k? lgk=lgk0+1.02ZAZB k——降解速度常数； ko——溶液无限稀(?=0) * PPT课件 4、溶剂的影响 lgk=lgk∞-k’ZAZB/e 说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。 速度常数 介电常数； 溶剂 ?=?时的速度常数 离子或药物所带电荷 药物离子与攻击离子电荷相同，lgk～1/?,斜率是负值，采用低?溶剂使分解速度降低。 药物离子与进攻离子电荷相反，低?的溶剂 ？ lgk↑ * PPT课件 5、处方中基质或赋形剂的影响 聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 * PPT课件 30?C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响 润滑剂 pH 每小时产生 水杨酸mg数 硬脂酸 2.62 0.133 滑石粉 2.71 0.133 硬脂酸钙 3.75 0.986 硬脂酸镁 4.14 1.314 * PPT课件 6、表面活性剂的影响 易水解药物，加表面活性剂稳定性↑。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30?C时t1/2增加到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。 * PPT课件 （二）影响制剂稳定性的外界因素及稳定措施 外界 因素 温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径（如水解、氧化等） 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 * PPT课件 1、温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程 对数式 k = Ae-E/RT 活化能E为 41.8～83.6kJ/mol * PPT课件 氨苄青霉素45℃加速实验，t0.9113d，活化能为83.6 kJ/mol，求该药在25℃的有效期。 25℃的有效期为963d，约2.6年。 E为41.8 kJ/mol 25℃的有效期为326d。 * PPT课件 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。 解决方法 * PPT课件 2.光线的影响 光是辐射能,催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液115?C灭菌20min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10min分解13.5%，颜色变化，pH↓，室内光线条件下，t1/2为4h。 硝普钠(Na2Fe(CN)5NO·2H2O)水溶液光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物进一步分解产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2-、NO3-等。 * PPT课件 光敏感药物 氯丙嗪、异丙嗪、氢化可的松、强的松、核黄素、叶酸、VitA、辅酶Q10、硝苯吡啶等 酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。 解决方法 避光操作 特殊包装：棕色玻璃瓶或容器内衬黑纸 * PPT课件 3、空气（氧）的影响 氧进入制剂途径 氧在水中有一定溶解度。（0℃为10.19 ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，100℃水中几乎没有氧） 药物容器空间空气中。 解决方法 惰性气体驱出空气：CO2 ， N2 真空包装 非水溶剂 加抗氧剂 * PPT课件 抗氧剂（antioxidants) 强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性 阻化剂 本身不消耗 油溶性 一些药物能显著增强抗氧剂的效果，称协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸 使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用 * PPT课件 抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度/% 水溶性抗氧剂 ? ? 亚硫酸钠 Na2SO3(碱性环境) 0.1~0.2 亚硫酸氢钠 NaHSO3(酸性环境) 0.1~0.2 焦亚硫酸钠 Na2S2O5 (酸性环境) 0.1~0.2 甲醛合亚硫酸氢钠 HCHO+NaH