药物对肝脏的毒性作用分析.pptVIP

?四氯化碳 ?四氯化碳进入体内后，在肝细胞内质网中经细胞色素P450依赖性混合功能氧化酶的代谢，生成活泼的三氯甲基自由基和氯自由基。这些自由基可与细胞内和细胞膜的大分子共价结合，使线粒体膜的脂质溶解，从而影响线粒体的结构和功能，使酶蛋白质合成减少，造成酶的破坏，因而影响代谢功能和能量的生成，致使肝细胞变形、坏死。 同时，四氯化碳抑制了细胞膜上Ca2+泵的活性，大量Ca2+内流，堆积于细胞内。酶的功能丧失、细胞膜脂质过氧化、胞浆Ca2+浓度升高，将引起糖、脂肪、胆色素等代谢障碍，肝解毒功能障碍，磺溴酞钠滞留，迅速出现肝脂肪化及坏死等形态学变化即导致肝细胞损伤。同时胞浆内转氨酶渗入血液，血清转氨酶明显升高。 二、免疫性肝损伤模型 常用的有卡介苗 (BCG) 和脂多糖 (LPS) 诱导的小鼠肝损伤模型，刀豆蛋白A (Con A) 诱导的肝损伤模型。 免疫介导型肝损伤 卡介苗 (BCG) 和脂多糖 (LPS) 这种动物模型肝损伤的机理为BCG/CP首先激活致敏T淋巴细胞，尤其是致敏肝内枯否氏细胞和巨噬细胞，并大量聚集于肝脏。当注射LPS后进一步激活处于致敏状态的巨噬细胞，使其释放大量对肝细胞有毒性作用的可溶性因子，如一氧化氮、肿瘤坏死因子、白细胞介素、自由基、白三烯等，造成肝细胞损害。 * 肝脏血液供应非常丰富,肝脏的血容量相当于人体总量的14%。成人肝每分钟血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管供应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养血管，肝血供的1/4来自肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血管肝血供的3/4来自于门静脉，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏“加工”。肝血管受交感神经支配以调节血量。 　　门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。门静脉还与腔静脉间存在侧枝吻合，正常情况下，这些吻合枝是不开放的。由于上述血管间的联系，当肝脏某些病理因素（如肝硬化）导致门静脉循环障碍时，血流受阻，可引起脾脏淤血肿大。当侧枝循环开放，如致食管静脉淤血曲张，甚至破裂出血；如通过直肠静脉丛形成门静脉和下腔静脉吻合，可致此处静脉丛破裂导致便血；如通过脐周静脉丛形成门静脉和上、下腔静脉吻合，门静脉高压时，可出现脐周静脉怒张。 * 肝脏血液供应非常丰富,肝脏的血容量相当于人体总量的14%。成人肝每分钟血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管供应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养血管，肝血供的1/4来自肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血管肝血供的3/4来自于门静脉，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏“加工”。肝血管受交感神经支配以调节血量。 　　门静脉由脾静脉和肠系膜上静脉汇合而成。门静脉还与腔静脉间存在侧枝吻合，正常情况下，这些吻合枝是不开放的。由于上述血管间的联系，当肝脏某些病理因素（如肝硬化）导致门静脉循环障碍时，血流受阻，可引起脾脏淤血肿大。当侧枝循环开放，如致食管静脉淤血曲张，甚至破裂出血；如通过直肠静脉丛形成门静脉和下腔静脉吻合，可致此处静脉丛破裂导致便血；如通过脐周静脉丛形成门静脉和上、下腔静脉吻合，门静脉高压时，可出现脐周静脉怒张。 * 胆小管内的胆汁从肝小叶的中央流向周边。胆小管于小叶边缘处汇集成若干短小的管道，称闰管或Hering管。闰管较细，上皮由立方细胞组成，细胞着色浅，胞质内的细胞器较少。闰管与小叶间胆管相连，小叶间胆管向肝门方向汇集，最后形成左、右肝管出肝。 胆小管 是相邻肝细胞的质膜局部凹陷形成的微细管道，在肝板内连接成网，其管径粗细较均匀（图13－12），直径0.5～1.0μm。肝细胞的胆小管面形成许多微绒毛，突入腔内。紧靠胆小管的相邻肝细胞形成由紧密连接、桥粒等组成的连接复合体，可封闭胆小管周围的细胞间隙，防止胆汁外溢至细胞间或窦周隙。当肝细胞发生变性、坏死或胆道堵塞、内压增大时，胆小管的正常结构被破坏，胆汁则溢入窦周隙，进而进入血窦，导致出现黄疸。 胆小管内的胆汁从肝小叶中央流向周边，汇入小叶边缘处由立方细胞组成的短小管道，称赫令管(Hering canal)。赫令管在门管区汇入小叶间胆管。有观点认为，赫令管上皮细胞分化程度低，具有干细胞性质，在肝再生过程中能增殖分化为肝细胞。 * 胆小管内的胆汁从肝小叶的中央流向周边。胆小管于小叶边缘处汇集成若干短小的管道，称闰管或Hering管。闰管较细，上皮由立方细胞组成，细胞着色浅，胞质内的细胞器