药物制剂创新设计全部.pptVIP

* 中药申报资料项目（33项）了解 四、申请新制剂的主要研究内容 （一）处方、制备工艺、辅料等 （二）稳定性试验 （三）溶出度或释放度试验 （四）生物利用度 * (六)药物的生物利用度和体内动力学参数 生物利用度的测定： 体内药物动力学参数的测定： 药物的稳定性研究包括两方面－原料药与制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。 四、稳定性研究 (一)药物的稳定性与剂型设计 * 稳定性研究常用方法:(药物的分析方法) 根据药物的理化性质与光谱特征，建立药物的分析方法是处方前研究的最重要工作之一。选择要求简单、灵敏、专属性强的分析方法。 目前应用最多的是紫外、高效液相色谱法、荧光分析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。 * 由于大多数药物是芳香族的或含有双键的，因此在紫外区都有吸收。紫外吸收的典型结构和基团见下表。 如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，于190nm~390nm波长范围进行扫描，得光谱图。由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。 1.紫外分光光度法 * 一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫外分光光度法是常选用的方法。 * * 荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外光谱法高。 其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳香结构的化合物，因有π共轭体系，在紫外光照射下容易吸收光能而发生荧光。 可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。 2.荧光分析法 * 许多低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法测定，操作较简便，因此，其适用范围应用较广。对微量(ng)水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，所以HPLC法已作为首选的定量方法。 3.高效液相色谱法 4.薄层色谱法 * 薄层色谱法(TLC)为色谱法中应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定，但测定误差较大。 (二) 固体制剂的配伍研究 药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。 * （1）将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于20℃以及55℃（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。 （2）药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在55℃贮存2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。 * 热分析法用来预测药物和辅料之间物理化学的相互作用时，可比较药物与辅料的混合物、药物、辅料的热分析曲线，通过熔点、峰形、峰面积、峰位移等变化能够了解药物与辅料间的理化性质的变化及相互作用。 （二）液体制剂的配伍研究 （1）液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pH与缓冲液系统。 * （2）药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。 （3）注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。 （4）对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、缓冲液的配伍。 * 第四节 药物制剂处方的优化设计 药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总是希望作少量实验，获得较好的结果。因此采用现代数学方法辅助药物制剂优化设计，已成为制剂研究的主要领域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用。 一、概述 * 优化过程包括： 选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟和。 建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度； 优化最佳处方与最佳工艺 。 二、优化法 （一）单纯优化法 * 原理： 若有n个需要试验的因素，单纯形则由n+1维空间多面体所构成，空间多面体的各顶点就是试验点。 比较各试验点的结果，去掉最坏的试验点，取其对称点作新的试验点，该点称为“反射点”。 单纯形优化法(simplex optimization method) 是一种多因素优化方法。它是一种动态调优的方法，方法易懂，计算简便，不需建立数学模式，并且不受因素个数的限制。 * 新试验点与剩下的几个试验点又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更靠近。 如此不断向最优方法调整，最后找出最佳目