化学药品原料药研发的药理毒理技术要求及关键问题.ppt

遗传毒性试验关注 已知有遗传毒性的杂质 原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。 对遗传毒性杂质B的控制 制定的限度为10ppm，大于欧盟限度 - 进一步补充提供毒理学研究。 例 关注潜在致癌性担忧 资料：苄胺衍生物有遗传毒性，而其杂质限度参照了一般标准，其合理性有待确定，需提供详细的杂质毒理研究资料。 由于部分方案的临床用药时间较长，请说明围产期和致癌性试验的进展。 例 遗传毒性试验关注 结果确认的资料 XXX降压药 （1988年仅一国上市） 补充：遗传毒性和致癌性文献 遗传毒性：未提供常规组合试验 致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 具体剂量？ 提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度有限。 结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临床研究的安全性。 例 致癌试验关注要点 关注潜在致癌性的担忧 依据以往过氧化物酶体增生物激活受体(?PPAR )类药相关信息-确有肝脏、心脏毒性及致癌性可能 - 为评价可能风险，补动物致癌性试验 目前PPAR类药物 - 临床治疗并非唯一不能替代 - 与现有药物比不占绝对优势 - 长毒：鼠、猴等有较明显的心、肝毒性 例 生殖毒性试验关注要点 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力 对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性 对子代动物的影响 一般生殖毒性-I段 致畸敏感期毒性-II段 围产期毒性-III段 关注手性药物对映体的毒性差异 “反应停事件”- 酞胺哌啶酮（Thalidomide） 混有左右两种手性分子的外消旋体药物 导致万名海豹肢畸形儿 “S-对映体”致使胎儿畸形的罪魁 其母亲孕期曾服 “反应停” （thalidomide） 一、原料药在新药申报中的地位 二、有关药理毒理研究技术要求 三、不同类别的要求与问题分析 四、结语 主要内容 原料药质量是保证药品质量的基础 原料药影响制剂申报 鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审 罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准 马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请已被退审 研究应针对原料药质量的各个环节 - 药物本身 关注工艺制备、质控等各个环节 - 药物有关物质 确定无关物质 限定有害物质 研究应针对原料药质量的各个环节 - 药物本身 关注工艺制备、质控等各个环节 - 药物有关物质 确定无关物质 限定有害物质 谢谢! * XXX 国外上市：1987年 药效：国内临床分离菌体外/内试验 - 敏感程度？ - 耐药性？ 体外抗菌试验：1000株以上 耐药变异株 体内抗菌试验：针对适应证 2株 例 必要的试验 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 与已上市销售药物比较 药代、药效、一般药理、急毒试验资料 必要时：重复给药毒性、其他药理毒理 注册分类4 药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ ??? 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ ??? 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ ??? 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ ??? 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ ?（必要时） ??? 23、致突变试验资料及文献资料。 ± ??? 24、生殖毒性试验资料及文献资料。± ??? 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给 药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 ? 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 ?? 26、依赖性试验资料及文献资料。 注册分类4 关注立题依据检验 XXX →钠盐 物理化学性质: 较