第37章人工合成抗菌药物.pptVIP

* * * 喹诺酮类从发现开始，到现在他的同系物合成了有十几万种，真正进入临床的常用药也就十几种。比如诺氟、氧氟、左氧氟、第四代的莫西、加替。 这里显示了喹诺酮的基本母核结构：4-喹诺酮。 人工合成药物，就是通过对母核进行基团的改造，而后比较引入不同基团后，对药物的效应、不良反应等有何影响，通过这种构效关系的研究，结构和效应的研究，寻找高效低毒的药物。人工合成药物的工作重心就在于这种构效关系研究，所以我们简单提提喹诺酮类药物的构效关系。 在喹诺酮类药物研究过程中发现，在母核的N1,C3,C6,C7,C8位引入不同的基团，药物的药动学、药效和不良反应有所不同。 比如： 1.在C6引入氟原子，药物的抗菌活性明显增强，因为引入氟原子后，药物和作用靶位的亲和力显著增强，相应的抗菌活性也显著提高，5～100倍。正是因为发现了C6位氟原子取代对药物的抗菌活性至关重要，所以，目前临床上用的药物都是C6位有氟原子取代的药物。我们把C6有氟原子取代的这些药物称为氟喹诺酮类。 2.N1位引入环丙基，可以扩大抗菌谱，增加对非典型细菌（衣原体、支原体）的杀灭作用，如环丙、司氟、莫西和加替沙星。C7位引入哌嗪环，可以扩大药物对铜绿假单胞菌和金葡菌的作用，如诺氟、环丙和依诺。 3. C7位引入甲基哌嗪环，提高药物的脂溶性，改善药物的药动学特点，提高口服F和对细菌的穿透能力，如氧氟和左氧氟。若同时C8引入氯或氟，进一步提高口服F，延长t1/2，如洛美和氟罗，亦可扩大抗菌谱和增强抗菌活性。 4.C8引入氯或氟，在提高疗效的同时，也增强药物的光敏反应，如司氟、氟罗和洛美。若换成以甲氧基取代，可保留药物对G+菌的抗菌活性，并降低光敏反应，如莫西和加替。 5. C7位引入某些基团可增加药物的中枢神经系统毒性。 * * 基本结构：对氨基苯磺酰胺，其中磺酰胺基或对位氨基上的氢原子被不同基团（R1或R2）取代而构成各种磺胺药 * * 据口服吸收难易及应用不同分为： ⒈用于全身性感染的磺胺药(R1被杂环取代, po易吸收)①短效类(t1/2＜10h) 磺胺异恶唑(SIZ) 每日使用次数多,AR多,少用或不用。 ②中效类(t1/210～24h) 磺胺嘧啶(SD),磺胺甲恶唑(SMZ) 临床应用较广 ③长效类(t1/2＞24h) 磺胺对甲氧嘧啶(SMD), 磺胺多辛(SDM)) 持效长但血浓低、抗菌活性弱、过敏反应多、易产生耐药，不单独使用，主要与乙胺嘧啶合用，用于治疗对氯喹耐药的恶性疟疾。 ⒉用于肠道感染的磺胺药(R2被取代,po难吸收) 柳氮磺吡啶(SASP),*酞磺胺噻唑(PST) ⒊外用的磺胺药磺胺嘧啶银(SD-Ag) ，磺胺米隆(SML,甲磺灭脓)，磺胺醋酰钠(SA-Na) * * 抗菌作用 广谱抑菌剂 G+菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，诺卡氏菌属（放线菌） G- 菌：脑膜炎球菌,淋球菌,鼠疫杆菌和流感杆菌//大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌等 非典型细菌:沙眼衣原体 寄生虫：疟原虫，卡氏肺囊菌，弓形虫等 其他：磺胺甲恶唑（SMZ）对伤寒杆菌有抑制作用；磺胺米隆（SML）和磺胺嘧啶银（SD-Ag）对铜绿假单胞菌有抑制作用 立克次体无效，甚至可促进立克次体生长。 * * 抗菌机制 干扰叶酸代谢： 化学结构与PABA相似，竞争结合菌体二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，影响核酸合成而抑制细菌的生长繁殖。 注：①二氢蝶酸合成酶亲和力，PABA与酶亲和力比磺胺药强数千倍以上，所以首剂加倍。 ②脓液及坏死组织含大量PABA 、普鲁卡因体内代谢产物为PABA，均能减弱磺胺药的作用。 * * §临床应用1.全身感染 泌尿系统感染选用尿浓度较高的磺胺异恶唑（ SIZ）、 磺胺甲恶唑（SMZ）或含TMP的复方制剂;流行性脑脊髓膜炎应首选磺胺嘧啶（SD）;其它可选用磺胺甲恶唑（SMZ）的复方或配合其它药物治疗。 ⒉肠道感染 SMZ复方→细菌性痢疾; SASP→溃疡性结肠炎 ⒊局部感染 皮肤黏膜绿脓/大肠杆菌等感染 SML不受脓液及坏死组织影响，用于烧伤及化脓创面,但作用弱、刺激性强; SD-Ag和 SD-Zn对铜绿假单胞菌作用强,刺激性小,又具收敛和促进创面愈合效果,用于烧伤面感染; SD-Zn磺胺醋酰钠(SA-Na )用于眼部感染 临沂大学药学院 李振 E-mail:lizhen8217@126.com * 问 题 1.抗菌药物的作用机制有哪些？ 1.抑制细菌细胞壁合成； 2.改变胞浆膜的通透性； 3.抑制蛋白质的合成； 4.影响核酸和叶酸代谢。 * 第37章 人工合成抗菌药物(Artificial synthetic antibacterial drugs) 第1