法舒地尔概述PPT课件.pptVIP

朗来?更高的质量标准 检测物质 盐酸法舒地尔 朗来? 原料药质量标准中杂质限度 0.3% 0.1% 制剂质量标准中单杂质限度 0.3% 0.2% 制剂质量标准中内毒素 5EV 1.4EV 朗来的质量标准更高，原料药质量标准中杂质限度0.1%；制剂质量标准中单杂质限度0.2%；制剂质量标准中内毒素1.4EV Rho激酶 Rho蛋白属于Ras超家族，为Ras homologous的缩写，小的GTP酶，两种存在形态：Rho-GDP Rho-GTP Rho激酶 (Rho associated kinase, ROCK)，是Rho的下游效应分子，分为ROCK I 和 ROCK II 。前者主要存在于心脏、 肺、 骨胳肌等细胞; 后者主要表达在大脑和骨骼肌细胞等。两者具有高同源性。 Rho蛋白 Rho激酶作用 属于Ras超家族成员之一 小的GTP酶，两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP Rho蛋白作为分子开关控制细胞信号转导途径 Rho-GDP Rho-GTP Rho-GDP Rho-GTP 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF) GTP酶活化蛋白（GAP) 使激活 使失活 Rho激酶特点 ROCK属于丝/苏氨酸蛋白激酶，分为ROCKI(ROCKβ）和ROCK II（ROCKα）。 ROCK II主要在脑内表达，而ROCK I主要在非神经元组织表达，包括心脏、肺、骨骼肌等。 ROCK是Rho蛋白的下游效应蛋白。 Rho蛋白(主要是Rho A)活化成Rho -GTP后，通过与ROCK上的结合域结合，激活ROCK。 Rho系统 1985年，发现了一种ras基因的同源基因 （ras homologous gene），命名为rho基因 是rho基因表达的产物，属ras基因超家族的一个亚群，为小GTP结合蛋白（小G蛋白）的一种。 是Rho蛋白的底物，为一种蛋白磷酸化酶（即激酶），故命名为Rho激酶（Rho Kinase，简称ROCK）。 可促进肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化。 一、 法舒地尔在神经内科的应用 Rho激酶抑制剂作用机制 朗来 Rho激酶激活 肌球蛋白氢链磷酸酶 其他载体 肌球蛋白轻链 崩溃响应中介蛋白 LIM激酶 肌动蛋白肌球蛋白相互作用 血管痉挛、炎性反应、血栓形成、神经元细胞轴突损伤 生长锥崩溃 缺血性脑卒中 抑制 Nature reviews drug discovery 2005，4：387-398 Rho激酶，靶向治疗神经系统疾病的希望 Rho激酶是第一个Rho效应器，是丝/苏氨酸激酶，在细胞迁徙、增生和存活等基础过程中起着重要的作用，异常激活Rho/ROCK通路会导致中枢神经系统的各种紊乱，成年脊椎动物大脑和脊髓受损会激活ROCK通路，从而进一步抑制了轴突的生长和产生；在哺乳动物脊髓损伤后，通过抑制ROCK通路可以加速脊髓神经再生并恢复脊髓功能。在脑卒中、脑炎、脑脱髓鞘性病、老年痴呆和神经性疼痛的动物模型中，通过抑制其Rho/ROCK通路来达到治疗的目的也被证明是有效的。因此，在治疗神经紊乱疾病方面，ROCK激酶抑制剂具有预防神经退行性病变、刺激神经再生的潜力。 Nature reciews drug discovery,2005,4:387-398 法舒地尔适应症 预防和改善蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状。 法舒地尔临床研究 减少脑梗死体积和促进神经功能恢复 ——Stork(卒中) 法舒地尔临床研究 有效增加局部脑血流量，减少脑梗死体积 结论：与对照组相比在中心梗死区和半暗区，法舒地尔治疗组的整个中心梗死区是更小的，说明法舒地尔能够改善缺血区脑血流量，进而减少脑梗死体积。 Stork 2005，36：2251-2257 法舒地尔临床研究 Rho激酶—唤起治疗神经系统疾病希望的药物靶点 法舒地尔临床研究 促进神经元轴突再生，加速运动功能恢复 结论：突触生长抑制剂（黄点）可诱导神经突触生长损害。Rho激酶的激活通常是其中决定性因素， 而Rho激酶抑制剂不仅预防突触生长抑制因子引起的损害，而且可以恢复引起损害的阶形瀑布反应。 Rho激酶抑制 Rho激酶激活 Nature reviews drug discovery 2005，4：387-398 法舒地尔临床研究 增加局部脑血流量，上调内皮细胞eNOS活性，减少梗死体积 ——Stork(卒中) Stork 2005，36：2251-2257 法舒地尔临床研究 上调eNOS活性，增加脑血流、保护受损脑组织。 ——circulation《循环》 结论：随着法舒地尔浓度的增加，eNOS表达量也是同步随之增加的。说明法舒地尔可以上调eNOS活性，增加脑血流、进而保护受损脑组织。