Leber 遗传性视神经病变诊疗指南【2019版】.docx

62.Leber 遗传性视神经病变 概述 Leber 遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由线粒体 DNA 突变所引起的母系遗传性视神经萎缩。好发于青年男性。主要临床表现为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，疾病早期视盘充血、毛细血管扩张，进展至后期视神经萎缩。 病因和流行病学 LHON 是线粒体 DNA 突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第 11778、第 14484 和第 3460 位点为该病的 3 个原发位点，90％以上的 LHON 病人中能够发现 G11778A、G3460A、T14484C 三个突变中的一个，尤以 G11778A 最多，占50％～80％。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体Ⅰ的正常功能，导致线粒体ATP 合成减少及活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增多，引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点，至今已发现 50 多个线粒体 DNA 上的继发突变位点，与疾病的外显率、病情严重程度等相关。除线粒体 DNA 突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能参与疾病的发生发展。 LHON 是最常见的线粒体病，东北英格兰地区的患病率为 1/27 000，而在一个以欧洲人群为基础的荟萃分析中，该病的患病率为 1/45 000。在我国邢台地区的一项以医院为基础的流行病学研究中，粗略估计邢台地区 LHON 患病率下限为 1.092/100 000。该病存在外显不全的特点，线粒体基因突变携带者可能不发病。LHON 男女患者比例大致为 5:1，发病年龄通常为 15～35 岁。 临床表现 主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数 LHON 病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。 PAGE PAGE 389 根据最新的 2017 年 LHON 专家共识的建议，临床上可将 LHON 分为无症状期、亚急性期、动态期和慢性期。无症状期患者（突变携带者）眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变（如视盘充血、毛细血管扩张）及 OCT 改变（如下方和颞侧神经纤维层增厚）。临床症状出现 6 个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至 4～6 个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大， 患者通常在此期就诊。自出现临床症状 6 个月到 1 年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和 OCT 检查显示损害仍在进展，通常在症状出现 1 年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状 1 年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在着缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型。 辅助检查 视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP） LHON 患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。 眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA） 急性期视盘强荧光，视盘旁毛细血管迂曲扩张，但无渗漏。 光学相干断层扫描（Optical coherence tomography，OCT） OCT 检查能显示 LHON 各期患者的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度。有研究显示，未发病 LHON 患者 RNFL 厚度较对照组薄。早期 LHON 患者RNFL 厚度增厚，而晚期 LHON 患者 RNFL 厚度明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显。在晚期有视力恢复患者中，RNFL 厚度可能部分保留。 视野（visual field，VF） LHON 患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边。 诊断 LHON 尚无明确的临床诊断标准。需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、OCT 及视野检查可得到初步临床诊断。基因检测对LHON 的确诊尤为重要，对患者进行外周血线粒体 DNA 检测，90％的患者可检测到 3 个常见原发位点突变之一，10％的患者可能携带罕见原发突变或携带 2 个原发位点突变。 鉴别诊断 LHON 易与多种视神经病变相混淆。只根据临床表型特征有可能发生误诊， 线粒体 DNA 基因突变检测是目前最有价值的诊断与鉴别诊断方法。常见的鉴别诊断如下： 常染色体显性遗传视神经萎缩 常染色体显性遗传性视神