X 连锁肾上腺脑白质营养不良诊疗指南【2019版】.docx

119.X 连锁肾上腺脑白质营养不良 概述 肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，ALD）是过氧化物酶体功能异常导致的脂代谢异常疾病。临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘病变和肾上腺皮质功能不全。该病有两种遗传方式：①新生儿期发病的常染色遗传，较为少见；②儿童或青年期发病的Ｘ连锁隐性遗传。本病较为罕见，预后差，主要以听觉和视觉功能损害、智能减退、行为异常、运动障碍为主要表现。治疗以替代治疗为主，对于 ALD 患者应早诊断，并积极干预，以尽量提高患者的生活质量，延长生命。 病因和流行病学 该病由 X 染色体上（Xq28）ABCD1（adenosine triphosphate-binding cassette D1）基因突变引起，导致过氧化物酶体功能缺失，长链脂肪酸不能被β氧化， 大量极长链脂肪酸（very long chain fatty，VLCFA）沉积于大脑白质和肾上腺， 导致神经系统功能异常及肾上腺皮质功能减退。95％的患者为男性，而女性多为杂合子，属于疾病基因突变的携带者。男性 ALD 的发病率为 1/21 000～1/15 500， 而男性 ALD 和女性杂合子携带者的共同发病率为 1/17 000。 临床表现 ALD 临床表现多样。典型 ALD 患者出现中枢神经系统损害和肾上腺皮质功能低下两类症状。神经系统症状和肾上腺皮质功能减退的症状可同时出现或相继出现。少数患者可单独出现。肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一。根据发病年龄、受累部位、进展速度等临床表型的差异，ALD 分为 7 型，包括儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）、艾迪生型、无症状型和杂合子型。 儿童脑型 最为常见，占所有 ALD 患者 35％。多在 4～8 岁发病。初期表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、行为异常，后逐渐出现视觉和听觉下降、构音障碍、癫痫发作、共济失调、瘫痪、痴呆等症状。临床表 现进行性加重，最终失明或耳聋，完全瘫痪。有的表现为去大脑强直状态，最终死于中枢性呼吸衰竭、脑疝、感染。多数患者在首次出现神经系统症状时，已有肾上腺皮质功能受损的表现。 青少年脑型 占所有 ALD 病人的 4％～7％，多于 10～20 岁起病，临床表现类似于儿童脑型，该型进展缓慢。 成人脑型 占所有 ALD 病人的 2％～4％，于 20 岁以后起病，颅内病变进展迅速，无 AMN 表现。 AMN 型 约占 ALD 的 27％，20 岁后或中年起病，主要累及脊髓白质， 周围神经病变较轻，无炎症性损伤。表现为下肢进行性痉挛性瘫痪、括约肌功能紊乱和性功能障碍。AMN 进展较慢。 艾迪生型 占 ALD 患者的 10％～14％，发病年龄在 2 岁至成年期。以原发性肾上腺皮质功能不全为主要表现，包括皮肤色素沉着、虚弱无力、多汗、嗜盐，伴有呕吐、腹泻甚至低血压晕厥等。而神经系统的异常多在中年后出现。 无症状型 通过检查发现血极长链脂肪酸（VLCFA）升高或 ABCD1 基因存在突变，但患者无相应的临床症状。 杂合子型 ABCD1 基因突变的女性携带者，可能会出现轻度的AMN 症状。随着年龄增加，临床表现更加明显。在 60 岁后，65％的杂合子患者会出现 AMN 临床表现，但症状轻微。很少出现脑部症状、周围神经病及肾上腺皮质功能减退。 辅助检查 原发性肾上腺皮质功能减退症 血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）升高 2 倍以上；血皮质醇、24 小时尿皮质醇、24 小时尿 17-羟皮质醇水平下降，提示为原发性肾上腺皮质功能减退症。肾上腺 CT 检查，除外肾上腺结核或自身免疫所致的肾上腺皮质功能减退症。 极长链脂肪酸（VLCFA）测定 VLCFA 增高是诊断疾病的主要生化指标， 见于几乎所有男性患者及 85％的女性携带者。VLCFA 升高水平与病情的严重程度无关。检测羊膜细胞和绒毛膜细胞中 VLCFA，可用于产前诊断；需要注意， 10％～15％的女性杂合子携带者的 VLCFA 水平并不高，所以基因检测是女性杂合子诊断的金标准。 基因诊断 研究表明，ALD 患者 ABCD1 基因均有突变。基因诊断能为无症状型和女性杂合子携带者提供可靠的遗传咨询。 影像学表现 头颅磁共振成像（MRI）能发现 ALD 病变不同时期的病变表现，为早期诊断提供可靠依据。其特征性的影像学改变是双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长 T1、T2 信号，增强检查可见病灶周围呈镶边样强化；如果病变进一步进展，病灶的累及范围可以由脑组织后部向前部扩展。 病理检查 脑组织、肾上腺、周围神经、直肠黏膜等处的病理活检，细胞内含有板层状结构的胞浆包涵体，可确诊本病。 诊断 如果患者同时存在中枢或周围神经系统病变和肾上腺