丙酸血症诊疗指南【2019版】.docx

PAGE PAGE 640 99.丙酸血症 概述 丙酸血症（ propionic acidemia ， PA ） 又称丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏症 （ Propionyl-CoA carboxylase deficiency ）、 酮症性高甘氨酸血症（ Ketotic hyperglycinemia）或丙酸尿症（Propionic aciduria）。是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症。PA 由编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶 A 羧化酶（PCC）基因 PCCA 或 PCCB 缺陷所致。PCC 缺乏可导致体内丙酰辅酶 A 转化为甲基丙二酰辅酶 A 异常、丙酸及其相关代谢物异常蓄积，导致有机酸血症，并造成一系列生化异常、神经系统和其他脏器损害症状。 病因和流行病学 PA致病基因分别为PCCA和PCCB。PCCA位于13q32，含24个外显子，编码728个氨基酸，已报道突变124种。PCCB位于3q21-q22，包含15个外显子，编码539个氨基酸，已报道突变114种（ http://www.hgmd.cf.ac.uk）。PCCA或PCCB突变使丙酰辅酶A羧化酶缺乏，导致丙酰辅酶A转化为甲基丙二酰辅酶A受阻，进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。 PA 总患病率在国外不同人种之间为 1/100 000～100/100 000，我国 0.6/100 000～0.7/100 000。 临床表现 主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。 新生儿起病型出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张性心肌病、胰腺炎等异常， 病死率高。 迟发型常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨 折，X线见骨质疏松；还常造成骨髓抑制，引起粒细胞减少、贫血、血小板减少。也可有心脏损害，如心肌病、心律失常、QT间期延长、心功能减弱等。肾功能损害较为少见。 辅助检查 实验室常规检查：血常规示粒细胞减少或血三系减低，尿酮体阳性，血气分析可见酸中毒，血生化检查可见高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。 血氨基酸和酯酰肉碱谱分析甘氨酸水平增高，丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱/ 乙酰肉碱比值（C3/C2）增高。 尿有机酸分析3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。 头部MRI/CT可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。 基因诊断 PCCA 或 PCCB 检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。 诊断 新生儿生后数小时到 1 周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似/不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。进一步行血氨基酸和酯酰肉碱谱分析示甘氨酸水平增高，C3/C2 增高；尿有机酸分析见 3-羟基丙酸和甲基枸橼酸增高，可临床诊断丙酸血症。确诊有赖于 PCCA 或 PCCB 基因突变分析，检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。 鉴别诊断 甲基丙二酸血症该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高，但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而PA患者尿中的甲基丙二酸水平正常。 多种羧化酶缺乏症（包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症）患者尿中的 3-羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与 PA 类似；但血酰基肉碱谱的 3-羟基异戊酰肉碱增高，而 PA 患者的该指标正常。 糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等可通过血尿代谢物的质谱分析鉴别诊断。 治疗 急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制天然蛋白质摄入，供给足量热量。可予静脉滴注左卡尼汀促进酸性物质的代谢和排出。如出现高氨血症，可予精氨酸静脉滴注，口服促肠蠕动剂、氨甲酰谷氨酸等。若高氨血症或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。 长期治疗 饮食控制：PA患者应以限制天然蛋白质膳食为主，但要保证足够的蛋白质和能量摄入。推荐以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少丙酸的产生，并可改善患儿的发育和营养状态；但因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质。每日所需总蛋白质的量，婴儿为8～12g，儿童为30～40g，成人为50～ 65g，天然蛋白质和几种特殊氨基酸的限量见表99-1，不足部分以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的配方奶或蛋白质替代。临床上通常从