肺泡蛋白沉积症诊疗指南【2019版】.docx

100.肺泡蛋白沉积症 概述 肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，其原因是肺泡巨噬细胞清除表面活性物质障碍或是异常的表面活性物质产生所致。 病因和流行病学 PAP 的分子病理机制尚不清楚。可能的机制包括：①抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF ） 抗体切断了 GM-CSF 的信号传导（ 自身免疫性PAP[ autoimmune PAP，aPAP]，约占 PAP 的 85％）或 GM-CSF 受体突变（遗传性 PAP，约占 5％）；②其他疾病导致的肺泡巨噬细胞的数目或功能异常（继发性 PAP，约占 5％）；③表面活性物质数量异常或基因突变导致的表面活性物质的异常产生（肺泡表面活性物质代谢异常，约占 5％）。 PAP 是呼吸系统罕见病，患病率为 0.36/1 000 000～3.7/1 000 000。其中自身免疫性 PAP 约占 85％，中位诊断年龄约 39 岁，约 72％患者有吸烟史，男性多于女性。 临床表现 PAP 的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP 的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是 PAP 的一个特征。aPAP 和遗传性 PAP 的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的 PAP，患者常有原发病的相应表现。 辅助检查 实验室检查 可出现血清乳酸脱氢酶、癌胚抗原、细胞角蛋白 19 升高及黏蛋白 KL-6 等升高。一些研究认为 KL-6 升高与疾病预后不良相关。部分患者 可出现血脂代谢异常。aPAP 患者血清和肺泡灌洗液中 GM-CSF 抗体浓度增高， 是 aPAP 的诊断标准之一。 肺功能检查 肺功能评估对于了解 PAP 患者病情变化很重要。通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的通气功能、容量和弥散功能。PAP 患者早期肺功能可能并无明显受损，弥散功能下降常先于通气功能和容量出现异常。随着病情进展，可以出现限制性通气功能障碍伴有弥散功能下降。动脉血气分析可显示低氧和肺泡动脉氧分压差的增加。 影像学检查 胸部X线表现为双肺弥漫磨玻璃样高密度影，常融合成片状， 类似肺水肿，但无左心功能不全的表现。胸部高分辨率CT（HRCT）表现为小叶间隔增厚伴有弥漫磨玻璃影，病变与正常肺组织分界清楚，表现为“铺路石征” 和“地图征”；但导致肺部铺路石征的疾病还有很多，需要鉴别诊断。PAP出现 的“铺路石征”通常对肺部结构影响很小，较少出现牵张性支气管扩张和肺纤维化。 病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺泡灌洗液检查、经支气管镜的肺活检及胸腔镜下肺活检。冷冻支气管镜肺活检的使用使得更多的PAP患者无需外科肺活检获得诊断。肺泡灌洗液诊断PAP的特征性表现为：①外观，出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；②对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的抗淀粉酶过碘酸雪夫氏（D-PAS）染色阳性，黏卡红染色阴性；③沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。PAP的肺部组织病理在显微镜下显示肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且D-PAS染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，一般较少出现淋巴细胞等炎症细胞浸润，有时可见轻度间质纤维化。 诊断 目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断： 临床症状 主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。 查体 可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。 影像学检查 典型病例在 HRCT 上显示地图样分布的“铺路石”样磨玻璃影。 肺泡灌洗液检测 ①外观：出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；②病理：可对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的 D-PAS 染色阳性，黏卡红染色阴性；③沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。 肺组织病理学 肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且 D-PAS 染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，有时可见轻度间质纤维化。 aPAP 血清抗 GM-CSF 抗体测定明显增高。 先天性 PAP 存在编码表面活性物质蛋白及其受体的基因突变。 继发性 PAP 继发因素包括硅暴露、血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病以及某些药物等。 确诊 PAP 需满足以上诊断标准中的 1～3+[4 和（或）5]