家族性地中海热诊疗指南【2019版】.docx

28.家族性地中海热 概述 家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病。其致病基因 MEFV 位于 16p13.3。临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。 病因和流行病学 FMF 由位于 16p13.3 的 MEFV 基因突变所致。MEFV 基因突变导致其编码的蛋白 Pyrin 减少，Pyrin 蛋白抑制 NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而使 NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。FMF 虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现 MEFV 基因的杂合突变亦可导致FMF 发病。国外报道的最常见致病位点为 M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759+8C＞T 等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）＞0.1，甚至 E148Q 在亚洲人群中的 MAF＞0.3。携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典型的部分 FMF 临床表型，典型 FMF 症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点， 而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型，故FMF 的发病机制需要更多研究证实。 FMF 在地中海地区的人群中患病率较高，患病率为 1/1 000～1/200，因此该病以地域命名。男女比例为 1.2:1.0。大多数患者在 10 岁前发病。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。 临床表现 FMF 分为 1 型和 2 型。 1.1 型 主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续 1～3 天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于 95％的患者。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在 24～48 小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于 75％的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于 7％～40％的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于 45％的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。 2.2 型 以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。 辅助检查 实验室检查 急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如 CRP、ESR 升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR 可降为正常（约 1/3 患者）或稍升高（约 2/3 患者）。 肾脏穿刺活检 适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。 直肠活检 适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。 基因检测 检测有无 MEFV 基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有 30％的典型表现的 FMF 患者未发现MEFV 的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。 诊断 诊断 目前 FMF 的诊断依靠临床诊断。 成人多使用 Tel Hashomer 标准：符合以下 2 项主要标准，或 1 项主要标准+2 项次要标准，排除其他疾病，方可诊断 FMF。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②继发性 AA 型淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效；次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③FMF 家族史。 儿童常用 2009 年 Yal?inkaya 提出的诊断标准：符合以下 4 项标准中的 项，排除其他疾病，可诊断 FMF。①发热，腋下体温＞38℃；②腹痛；③咽痛； ④滑膜炎；⑤FMF 家族史。其中①～④需满足持续 6～72 小时，发作 3 次以上。对于临床诊断困难，但高度怀疑者，可进行基因检测或秋水仙碱治疗协助诊 断。秋水仙碱治疗 6 个月，临床症状明显好转，则支持 FMF 诊断。 评估 诊断 FMF 后需进行系统评估，如行尿常规、24 小时尿蛋白评估肾脏，行关节查体、关节超声评估有无关节受累等。 病情轻重评估可用以下 3 种方法： Pras 等的病情严重程度评分系统（表 28-1） 表 28-1 Pras 等的病情严重程度评分系统 项目 分组 分数 发病年龄（年） ＞31 0 21～31 1 11～20 2 6～10