甲基丙二酸血症诊疗指南【2019版】.docx

PAGE PAGE 440 71.甲基丙二酸血症 概述 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙二酸尿症 （Methylmalonic aciduria），是我国最常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病。 MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl CoA mutase，MCM）或其辅酶钴胺素（cobalamin，Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。根据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型又可依据MCM酶活性完全或部分缺乏分为Mut0和Mut-亚型；cbl型则包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合并型MMA。 病因和流行病学 目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单纯型MMA相关的基因有5个（MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。还有一些基因可致不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR， CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2等。 上述基因之中，MMACHC位于1p34.1，含5个外显子，编码282个氨基酸，已知 突 变 超 过 70 种 ， 中 国 人 最 常 见 突 变 为 c.609G ＞ A ， p.W203X 和c.658_660delAAG，p.K220del。MUT位于6p12.3，已知突变361种。MMAA位于4q31.22，已知突变75种。MMAB位于12q24，已知突变41种。MMADHC位于2q23， 已报道突变13种。在MCM缺陷或维生素B12代谢障碍的情况下，可导致甲基丙 二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。 MMA总患病率在国外不同人种之间为1/169 000～1/50 000。中国台湾地区约1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联质谱筛查结果估算出生患病率约1/28 000，但北方有些地区发病率可高于1/10 000。 临床表现 MMA在各年龄段中的临床表现不尽相同。通常发病年龄越早，急性代谢紊乱和脑病表现越严重。临床表现主要包括消化系统症状如呕吐、喂养困难、肝大等以及神经系统症状如运动障碍、意识障碍、抽搐、发育迟缓或倒退、小头畸形等。病情反复多与感染和应激相关。 新生儿期发病者多在生后数小时至1周内出现急性脑病样症状，表现为呕吐、肌张力低下、脱水、严重酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、昏迷和惊厥，病死率高。儿童期发病的出生时正常，多在1岁以内发病，首次代谢危象的诱因常为感染、饥饿、疲劳、疫苗注射等应激因素刺激或高蛋白饮食和药物，如果不及时诊治，可导致智力发育和运动发育迟缓、落后和倒退，可伴发血液系统、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。成人患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常等。 辅助检查 一般实验室检查 血和尿常规、血同型半胱氨酸、血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等检查有助于发现 MMA。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。 血氨基酸、酯酰肉碱谱分析 MMA 患者血丙酰肉碱（C3）增高，游离肉碱（C0）降低，C3/C0 比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增高。部分合并型MMA 患者血蛋氨酸降低，C3/蛋氨酸比值增高。 尿有机酸分析 甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著增高，例如正常人尿液难以检出甲基丙二酸，而患者的甲基丙二酸水平可达200～2500mmol/L。病情严重的患者还可有尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基丁酸等的增高。 血同型半胱氨酸测定 单纯型MMA患者血液同型半胱氨酸浓度正常（＜ 15μmol/L），而合并型MMA患者血液总同型半胱氨酸浓度不同程度增高。 头颅磁共振成像（MRI） 常见表现包括双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。 基因诊断 对合并型MMA 可直接做 MMACHC 基因检测。其他各型 MMA 或临床生化不明确分型者，可以选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因 panel 或全外显子测序进行分析以明确诊断。 诊断 需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。 排除诊断 对于各年龄段儿童出现的急性脑病样症状表现（呕吐、肌张力低下、脱水、昏迷和惊厥等），尤其伴有严重酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时，或有肾功能异常、外周血三系降低等不能解释的，在除外感染后，均应注意鉴别， 排除甲基丙二酸血症。 临床诊断 甲基丙