成骨不全症诊疗指南【2019版】.docx

86.成骨不全症 概述 成骨不全症（osteogenesis imperfecta，OI）又名脆骨病，是最常见的单基因遗传性骨病，是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量减少或质量异常，从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的骨骼疾病。多数呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传，罕有 X 染色体伴性遗传。 病因和流行病学 骨骼主要由有机质和无机质组成。Ⅰ型胶原蛋白（type Ⅰ collagen，COL1） 是骨有机质中含量最多的成分，占骨有机质的 90％以上，对于维持骨结构的完整性和骨生物力学性能至关重要。OI 的发病机制是多种致病基因突变导致Ⅰ型胶原代谢异常，其数量减少或结构异常，引起皮质骨变薄、骨小梁纤细、骨小梁呈现不规则状、网格状或鱼鳞状，从而导致骨密度显著降低、骨微结构损害、骨生物力学性能异常，最终引发反复骨折和进行性骨骼畸形。目前已报道的OI 致病基因有 21 种，其中Ⅰ型胶原的α1 链和α2 链编码基因 COL1A1 或 COL1A2 突变是导致 OI 的最主要原因，呈常染色体显性遗传。 新生儿 OI 患病率约为 1/20 000～1/15 000，但我国 OI 的患病率尚有待进一步的流行病学调查。 临床表现 由于 OI 的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型轻重不一。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、骨骼畸形，不同程度活动受限。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、牙本质发育不良、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。OI 的影像学特征主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板变薄， 囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱可有侧弯或后凸畸形，椎体呈变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、 骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。根据临床病情轻重，OI 分成Ⅰ～Ⅴ型：Ⅰ型最轻，最常见；Ⅱ型最重，通 常围生期死亡；Ⅲ型是存活者中最严重的，常有身材矮小和骨骼畸形；Ⅳ型严重 度介于Ⅰ型与Ⅲ型之间。Ⅴ型 OI 具有独特的临床特征，包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干骺端下密集骺线等表现。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定。近年来，随着分子生物学的研究进展，又发现了多种新型 OI。 诊断 OI 的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括：从小发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；牙本质发育不良；听力下降；阳性骨折家族史。OI 的诊断应结合骨骼影像学表现。 OI 患者可以进行骨密度、骨骼 X 线及骨代谢生化指标检查来评估疾病的严重程度，并有助于鉴别诊断。必要时可以进行基因突变检测，进一步明确分子诊断。基因诊断为 OI 精准诊疗的重要手段，有利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨询。值得注意的是，由于目前 OI 的致病基因尚未完全被发现，基因诊断不能代替临床诊断。基因检测阴性者不能排除罹患OI 的可能。 鉴别诊断 由于儿童骨骼疾病多种多样，包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿瘤性骨病等， 在诊断 OI 前，应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性维生素 D 依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征等疾病鉴别，以下检查有助于鉴别诊断： 骨骼 X 线片 OI 患者全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽， 枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱侧弯或后凸畸形，椎体变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。 骨密度 OI 患者的骨密度常显著低于同龄同性别正常人。 生化检查 OI 患者常血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常。 致病基因突变检测 通过检测Ⅰ型胶原编码基因或其代谢相关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。 治疗 特异性治疗方法 目前尚无针对OI 致病基因突变的成熟有效的治疗方法， 现有治疗仅为症状性治疗，旨在增加骨密度、降低骨折率。 适量的钙剂与维生素 D 是 OI 的基础治疗，能够提供骨骼所需营养，但不能有效降低骨折率。目前较为有效的治疗 OI 的药物是双膦酸盐类，未来有应用前景的治疗药物包括甲状旁腺素氨基端 1-34 片段（PTH1-34），针对 RANKL、骨硬化素、转化生长因子-β（TGF-β）的单克隆抗体等。 双膦酸盐（BPs）治疗 OI 尚未获得美国和我国药品监督管理局的批准，仍属于试验性治疗。其能够有效抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折率，但其能否改善患者生长发育以及能否降低重型 OI 患者的骨折率尚未达成一致结论。BPs 治疗 OI 的合适剂量、使用频率、药物疗程尚需进一步探索。