枫糖尿症诊疗指南【2019版】.docx

67.枫糖尿症 概述 枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病。由于支链酮酸脱氢酶复合体（branched chain keto acid dehydrogenase complex，BCKAD）缺陷导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的酮酸衍生物氧化脱羧作用受阻，大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，从而引起一系列神经系统损伤表现。因患儿尿液中含有大量的支链酮酸衍生物，具有香甜的枫糖气味而得名。MSUD 主要临床特征为发作性或慢性脑损伤，血浆别异亮氨酸增高有诊断价值。 病因和流行病学 MSUD 是由于 BCKAD 的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及α-酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。BCKAD 复合体由 4 种蛋白组成：BCKDHA 基因编码的支链α酮酸脱羧酶 E1α、BCKDHB 基因编码的支链α酮酸脱羧酶 E1β、DBT 基因编码的二氢硫辛胺支链转酰基酶 E2 和 DLD 基因编码的硫辛酰胺脱氢酶 E3。当任何一个基因发生致病变异，使得其编码的蛋白缺陷均可以导致 BCKAD 复合体的功能障碍，引起 MSUD。根据蛋白缺陷的类型不同，MSUD 又可分为 E1α缺陷的 MSUD ⅠA 型、E1β缺陷的 MSUD ⅠB 型、E2 缺陷的 MSUD Ⅱ型和 E3 缺陷的 MSUD Ⅲ型。多数情况下，机体残留 9％～13％的 BCKAD 活性即可满足支链氨基酸的正常代谢。 MSUD 于 1954 年首次报道，发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示，MSUD 患病率美国为 1/180 000，澳大利亚为 1/250 000，德国为 1/177 978， 日本为 1/500 000，中国台湾为 1/100 000，中国大陆为 1/139 000。 临床表现 根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素 B1 治疗反应性，MSUD 可分为 5 种类型，其中以经典型和中间型最常见。 经典型 最常见，占 75％。患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。通常患儿出生 12 小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；生后 12～24 小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2～3 天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4～5 天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等；生后 7～10 天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗，大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。 中间型 在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。 间歇型 呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。间歇期支链氨基酸浓度正常，发作期与经典型类似有支链氨基酸浓度升高。 硫胺反应型 临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素 B1（硫胺素）治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。 脂酰胺脱氢酶缺陷型 很罕见，类似轻型，但往往伴有严重的乳酸血症， 也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等。 除神经系统损伤表现外，MSUD 还可表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。少数患者表现多动、抑郁和焦虑。经新生儿筛查早期诊断和早期干预治疗的 MSUD 患者可无典型的临床表现。 辅助检测 生化检测 血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加，血清钠及渗透压减低。 血浆氨基酸谱分析 采用氨基酸分析仪可检测血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸） 及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是诊断金标准。约 50％的患者确诊时亮氨酸水平超过 1500μmol/L。 尿支链α-酮酸测定 采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD 患 PAGE PAGE 419 者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即 2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。 BCKAD 复合体酶活性测定：可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。 基因分析 对导致 MUSD 的致病基因进行 Sanger 或二代基因测序，明确分子诊断。 头颅 MRI 典型 MSUD 患儿因亮氨酸毒性作用