结节性硬化症诊疗指南【2019版】.docx

114.结节性硬化症 概述 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约 1/3 成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。 病因和流行病学 TSC 的主要分子机制是肿瘤抑制基因 TSC2 失活突变，少数患者有 TSC1 失活突变。通常，TSC2 基因突变患者的病情比 TSC1 基因突变重，基因突变的临床外显率几乎达到 100％。部分患者检测不到 TSC1 或 TSC2 的突变。生理状态下，TSC 肿瘤抑制基因 TSC1 和 TSC2 的蛋白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），mTOR 是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当 TSC1 或 TSC2 基因失活后，过度活化的 mTOR 促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致 TSC 的发生。 TSC 是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。可发生在所有人种和民族，男性和女性的发病率无差异，每 6000～10000 名新生儿中有 1 名患有 TSC。约 2/3 的TSC 患者没有家族史，1/3 患者的父母之一也罹患 TSC。如果父母之一诊断为TSC，其子女患病概率是 50％。 临床表现 TSC 常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部 LAM。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达 90％的 TSC 患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约 50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力； 约 35％女性患者肺部出现 LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累， 但一般症状较轻。 由于 TSC 患者的症状出现在多个学科，常在多个学科就诊，需要提高诊断意识，使患者避免误诊和漏诊。同时，多学科的合作对 TSC 患者的管理是非常重要的。TSC 的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。 辅助检查 影像学检查 TSC 累及全身多个器官。特征性的影像表现包括：脑室管膜下结节（subependymal nodules，SEN）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤 （subependymal giant cell astrocytoma，SEGA），脑皮层发育不良，心脏横纹肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，肾血管平滑肌脂肪瘤等。 基因检查 TSC1/TSC2 基因分析有助于明确诊断。 诊断 TSC 的及时诊断是非常有必要的，因为延误治疗会给患者的预后带来严重不良影响。诊断可始于胚胎期，偶然发现的心脏横纹肌瘤会提示诊断。出生后的皮肤表现，如色素脱失斑常被忽视。癫痫发作可出现于出生后数月。对于父母之一有 TSC 的新生儿，严密的观察，包括症状和脑电图监测，都是很重要的，需要教会患儿父母分辨新生儿惊厥或癫痫症状的临床特征。 TSC 患者随着年龄的增长，会出现更多的器官受累，包括肾血管平滑肌脂肪瘤，肺部常有多发结节，成年女性可出现以肺部多发囊性改变为特征的淋巴管肌瘤病。 由于 TSC 具有多系统的临床表现，并在不同年龄阶段出现一些新的临床表现。需要提高诊断意识，不管患者在哪一科就诊，需要及时诊断，并对全身多系统做好全面评估。减少漏诊误诊情况。 符合 TSC 诊断的主要临床特征包括：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、皮肤色素脱失斑、鲨革斑或多发胶原瘤、多发视网膜结节状错构瘤、脑皮质结构异常、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病以及肾脏血管平滑肌脂肪瘤。其他重要的临床特征包括：牙釉质多发性小凹、口腔 内纤维瘤、肾脏之外的错构瘤、视网膜色素缺失斑、“斑驳状”皮肤改变以及多发肾囊肿。 基因检测发现 TSC1 或 TSC2 基因的致病性突变即可确诊 TSC，约 15％的患者无法查到 TSC1 或 TSC2 的基因突变。 结节性硬化症的诊断标准，见表 114-1。 表 114-1 结节性硬化症的诊断标准 基因诊断标准 正常组织DNA 中检测出一个 TSC1 或者 TSC2 基因病理性突变足以确诊结节性硬化症。致病性基因突变定义为可引起如下情况的突变：导致 TSC1 或者TSC2 蛋白明确失活功能（例如读码框外的插入缺失或者无义突变），阻止蛋白合成（例如大片段基因缺失），或者对蛋白功能的影响已通过功能测定确定的错义突变（参考文献）。其他的 TSC1 或