莱伦综合征诊疗指南【2019版】.docx

61.莱伦综合征 概述 莱伦综合征（Laron syndrome），又称原发性生长激素不敏感综合征（primary growth hormone insensitivity syndrome，GHIS），是一类罕见的导致身材矮小、代谢异常等临床表现的常染色体隐性遗传病，由于生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）或受体后信号通路上相关基因突变所致，虽然生长激素的合成和分泌正常或高于正常水平，但生长激素的生物学作用降低或缺失导致胰岛素样生长因子（insulin-like growth hormone-1，IGF-1）水平低下。 病因和流行病学 Laron 综合征是 1966 年由以色列Zvi Laron 医师首次报道的具有严重生长障碍、肥胖、高 GH 水平、低 IGF-1 水平的患者，因此命名 Laron 综合征。这是一种非常罕见的遗传疾病，估计全球患者数量约 300 例，多数患者分布于地中海、 中东、中亚和南亚地区，在以色列和厄瓜多尔地区分别建立了 69 例和 90 例的Laron 综合征患者随访队列，其余患者散在分布于阿拉伯半岛（约旦、黎巴嫩、伊朗）、英国、泰国、土耳其、印度、巴基斯坦、俄罗斯、瑞典、日本、中国等国。随着分子遗传检测技术的发展，应该有更多的 Laron 综合征患者得以诊断， 但仍缺乏全球的流行病学资料。 生长激素/胰岛素样生长因子（growth hormone/insulin-like growth hormone-1， GH/IGF-1）轴在人类生长发育中发挥重要作用。垂体前叶的生长激素细胞合成和分泌 GH，通过垂体门脉系统进入血液循环，作用于肝细胞表面的 GHR。GHR 以同源二聚体形式存在于细胞表面， 其胞内区与 Janus 家族酪氨酸激酶 2 （Janus-family tyrosine kinase 2，JAK2）偶联，GH 与 GHR 结合后诱导 GHR 构象发生变化使JAK2 激活，JAK2 的激酶活性使GHR 胞内区的酪氨酸残基磷酸化，同时募集细胞内的信号分子，如 STAT5b 分子并使其磷酸化，触发磷酸化的级联反应。磷酸化的 STAT5b 分子转位到细胞核内与靶基因启动子上的 DNA 反应元件结合，促进下游 STAT5b 依赖基因的转录，如 IGF1/IGF2、胰岛素样生长因子结合蛋白 3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）和胰岛素样生 长因子酸不稳定亚单位（insulin-like growth factor acid labile subunit，IGFALS）。 IGF-1 与 IGFBP-3 和 ALS 形成三聚体复合物，此复合物可以延缓 IGF-1 从血液中清除，延长 IGF-1 的半衰期。IGF-1 与软骨细胞表面胰岛素样生长因子受体 （insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）结合，促进软骨细胞的增殖，促进身高生长。编码 GH/IGF-1 轴上任何因子的基因发生突变时，GH 均无法发挥正常作用，并导致严重的生长障碍和代谢紊乱等临床表现。 临床表现 生长障碍及其他畸形 Laron 综合征患儿出生时体重大多在正常范围内 （2500～4000g），但部分患儿的出生身长低于 48cm（42～47cm）。出生后逐渐显著地生长速度减慢，平均身高-4～-10 SDS，未治疗的男性患者终身高在 116～ 142cm，女性患者终身高在 108～136cm。同时 Laron 综合征患者手、足和内脏器官均小。部分患者伴有其他的先天性畸形，如髋关节脱位、主动脉瓣狭窄、隐睾、先天性白内障等。 面容特点 Laron 综合征患者特征性的面容改变为前额突出、鞍鼻、小下颌，头部与身体比例较正常儿童大，但与同龄儿童相比头围绝对值仍偏小。患者头发稀疏，部分患者可出现“落日征”，地中海地区和中东地区的患者可表现出蓝巩膜。患者出牙延迟，乳牙脱落较晚并且多发龋齿，由于下颌骨较短小，可有牙列不齐。 骨骼肌肉系统 部分患者具有先天性髋关节脱位、股骨头缺血性坏死等表现。由于中面部骨骼发育不良和咽部解剖结构异常，患者说话音调高尖。85％患者肘关节活动受限。 代谢紊乱 Laron 综合征患者常合并代谢异常，包括新生儿期和婴儿期的低血糖，而成年后出现逐渐加重的肥胖。但有关 Laron 综合征患者糖代谢的研究尚有争议。Laron 综合征的患者伴随肥胖还会出现高脂血症。 性发育落后 Laron 综合征患者生殖器较小，男性患者表现为小阴茎和小睾丸，女性患者超声检查发现卵巢体积较小。大多数患者表现为青春发育延迟， 男性患者在 13～16 岁睾丸开始增大，16 岁左右出现腋毛，17～21 岁出现射