淋巴管肌瘤病诊疗指南【2019版】.docx

64.淋巴管肌瘤病 概述 淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM），又称淋巴管平滑肌瘤病。是一种罕见的以肺部弥漫性囊性病变为特征的多系统肿瘤性疾病。几乎所有LAM 均发生于女性，尤其以育龄期女性为主，男性 LAM 病例极其罕见。LAM 的主要临床特征包括呼吸困难、气胸、乳糜胸、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）。 LAM 分为两类，包括无遗传背景的散发型 LAM（S-LAM）和与遗传性疾病结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）相关的 LAM（TSC-LAM）。 病因和流行病学 近年来，LAM 已被定义为一种低度恶性、侵袭性、转移性肿瘤。LAM 发病机制的主要分子基础是 TSC1 或 TSC2 基因突变，并以 TSC2 基因突变为主。TSC1 和 TSC2 蛋白在体内以复合体的方式抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mTOR），当 TSC1 或 TSC2 基因功能缺陷时，mTOR 过度活化，导致 LAM 肿瘤细胞过度增殖。 mTOR 信号通路在调控能量代谢和细胞增生时起到关键作用，TSC1 或 TSC2 基因突变导致的 mTOR 信号通路的过度激活是 LAM 和 TSC 最关键的发病机制。 S-LAM 的平均发生率约每 100 万女性人口中 4.9 人。TSC 在新生儿的发生率为 1/10 000～1/6 000，约 30％～40％成年女性 TSC 患者合并 LAM，也有研究显示 40 岁以上的女性 TSC 患者有 80％存在肺部囊性改变。 临床表现 LAM 主要发生在成年育龄女性，平均诊断年龄在 40 岁左右。早期症状轻微， 部分患者在查体时被发现，或因为呼吸症状或其他原因检查肺部 HRCT 时发现。主要表现为不同程度的呼吸困难，随疾病进展，呼吸困难症状也逐渐加重，肺功能进行性恶化，晚期出现呼吸衰竭。在病程中可反复出现气胸、乳糜胸等并发症。肺外表现包括肾 AML，腹膜后实性或囊实性淋巴管肌瘤。TSC-LAM 出现于成年 TSC 女性患者，同时具有 TSC 的其他多系统受累临床特征，主要包括神经系统改变（癫痫、神经发育迟缓和自闭症等）和皮肤改变（色素脱色斑、面部血管 PAGE PAGE 399 纤维瘤、皮肤鲨革斑和甲周纤维瘤等）等临床表现。 辅助检查 实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。血清血管内皮细胞增长因子-D（VEGF-D）具有诊断价值，目前血清VEGF-D≥800pg/ml为可作为诊断标准之一，其诊断敏感性和特异性分别约70％和90％。由于血清VEGF-D的应用， 既往需要肺活检以明确诊断的患者大部分可避免有创检查。 肺功能检查 肺功能评估对于了解LAM患者病情变化非常重要，通常会建议患者定期检查肺功能，包括肺的容量、通气功能、舒张试验和弥散功能。LAM 患者早期肺功能并无明显受损。弥散功能下降出现较早，随着病情进展可以出现阻塞性通气功能障碍、残气量增加等。其中第一秒用力呼气肺活量（FEV1）的绝对值和年下降速率在判断LAM病情严重程度和评估治疗反应方面有较大临床应用价值。 影像学检查 LAM患者最具有诊断提示性的表现是在胸部高分辨CT （HRCT）上显示双肺弥漫性薄壁囊性改变。但导致弥漫性肺部囊性疾病（diffuse cystic lung disease，DCLD）尚有肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD）、淋巴细胞间质性肺炎等，注意临床甄别。LAM典型肺部影像改变通常表现为分布均匀，薄壁气囊。轻者散在分布，严重者全肺弥漫分布。LAM 患者常伴肺外表现，主要是肾血管肌肉脂肪瘤、腹膜后淋巴管肌瘤以及淋巴结受累等。 病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺活检（TBLB）及经胸腔镜肺活检（VATS）。LAM的肺部病理特征在显微镜下显示多发含气囊腔和异常增生的梭形平滑肌样细胞（又称LAM肿瘤细胞），免疫组织化学显示抗平滑肌肌动蛋白（SMA）抗体染色阳性，黑色素瘤相关抗原HMB45阳性，常伴雌激素和孕激素受体阳性。肺部或肺外病理诊断是诊断LAM的金标准，但确立临床诊断并不一定需要病理。 诊断 LAM 的诊断标准见表 64-1。由于目前 LAM 有特异性的分子靶向治疗，考虑到治疗的长期性、潜在不良反应和治疗费用，明确诊断对治疗决策非常重要。对于不能明确诊断的拟诊病例，可以考虑随访观察。 表 64-1 淋巴管肌瘤病（LAM）的诊断标准 LAM 确诊标准 LAM 确诊标准：符合 LAM 的临床病史和特征性的肺部 HRCT 特征；同时具备以下一项或多项特征。 结节性硬化症（TSC） 肾血管平滑肌脂肪瘤（AML） 血清血管内皮细胞生长因子-D（VEGF-D）≥800pg/ml* 乳糜胸或乳糜腹水 淋巴管肌瘤 在浆膜腔积液或淋