强直性肌营养不良诊疗指南【2019版】.docx

强直性肌营养不良 概述 强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是以肌强直现象（主动或被动肌肉收缩后无法及时放松）和肌肉进行性无力萎缩为主要特点的进行性肌营养不良类型。除肌肉受累外，强直性肌营养不良累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。强直性肌营养不良分为 1 型和 2 型，1 型 （DM1）由 DMPK 基因 3’端非编码区 CTG 三核苷酸重复序列异常增多所致，2 型（DM2）由 ZNF9（CNBP）基因 1 号内含子 CCTG 四核苷酸重复序列异常增多所致。1 型较为常见，2 型相对少见且病情较轻，患者间差异较小。 病因和流行病学 强直性肌营养不良 1 型、2 型的异常增多重复序列均位于非编码区。目前认为发病机制为异常 RNA 毒性理论。当重复序列异常增多后，在基因转录为 RNA 后，不再进一步翻译为蛋白质，而是形成发卡结构留存在细胞核内。这些异常 RNA 占据了与剪切密切相关的重要RNA 结合蛋白家族Muscleblind-lik（e MBNL） 和 CUG-BP and ETR-3-like-factors（CELF），使其不能行使正常功能，从而引起多种下游蛋白剪切异常、功能受损，最终造成多系统受累表现。 强直性肌营养不良是成年起病的最常见肌营养不良类型。估计患病率约为1/8000。DM1 较DM2 多见，但也有部分国家流行病学调查显示 DM2 患者与DM1 患者相当，甚至更多。 临床表现 强直性肌营养不良因 RNA 毒性作用导致多系统受累，主要临床表现如下： 肌肉 四肢远端起始并逐渐向近端进展的无力萎缩，影响手部精细动作， 造成垂足。面肌亦可受累。同时有明显肌强直现象，累及肢体肌、咽喉肌等。查体可发现大力握拳后手指不能立即展开，用力闭目后不能立即睁开。叩击手部大鱼际肌、舌肌等，可引出肌强直，称为叩击性肌强直或“肌球”现象。肌强直存在“热身”现象，反复活动后，肌强直减轻。下肢肌痛和全身疲乏感也是常见临 床表现。 心脏 心脏传导系统常有受累，出现不同程度的房室传导阻滞和室内传导异常。严重时可造成猝死。确诊患者需定期监测心电图，必要时植入起搏器。 中枢神经系统 睡眠增多、阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍多见。可伴有认知及情绪障碍。头 MRI 可见弥漫性脑白质病变及皮层萎缩。 眼 随着年龄增长，几乎所有患者均会出现白内障。常在 30～40 岁影响视力。 内分泌系统 可出现多种内分泌疾病，包括糖尿病、甲状腺功能异常、钙磷代谢异常、性激素异常、睾丸萎缩（造成不育）等。 此外，还可有额秃、胃肠道动力不足、限制性通气障碍等。 DM1 型随着 CTG 重复数增多，病情逐渐加重。一般从轻到重分为轻型、经典成人型、儿童型、先天型。在同一家族中常呈现“遗传早现”，即子代发病更早、症状更重。 DM2 临床表现与 DM1 类似，通常程度较轻，婴幼儿起病或重症患者罕见， 无“遗传早现”。颈肌和肢体近端肌肉受累更早、更明显。 辅助检查 肌电图 针极肌电图可见肌强直放电，同时合并肌源性损害电生理表现， 对诊断具有重要意义。 血清肌酶谱检测 肌酸激酶（CK）可正常或轻度升高，可达正常上限的 3～ 4 倍。 肌肉活检 病程不同时期的肌肉病理改变有很大差异，早期可仅见肌纤维大小不等。典型的肌肉病理改变包括中央核明显增多、大量肌纤维含有肌浆块、Ⅰ型纤维优势及萎缩。目前根据临床特点、肌肉电生理改变和基因检测基本可以明确诊断，肌肉活检并非必要。 心电图或 Holter 疑诊患者需行心电检测，明确有无房室传导阻滞或其他类型传导异常。确诊后也需定期随诊心电图，如出现逐渐进展的心律失常，如Ⅲ 度房室传导阻滞，需考虑起搏器植入。 眼科检查 通过眼科裂隙灯等检查，明确有无白内障，并予针对性治疗。 内分泌检测 对血糖、甲功、钙磷代谢、性激素等方面做全面评估，明确有无内分泌异常，并予相应随诊治疗。 其他方面 如有认知、情绪、睡眠等方面问题，应行头 MR、睡眠监测、认知及情绪量表评估等，并予对症处理。 基因检测 根据临床特点判断分型，然后分别对致病基因 DMPK、ZNF9 进行检测。因重复数可能高达数千，对重复序列的检测一般采用特殊的 TP-PCR 方法，重复数特别大时，可采用 Southern blot 法检测。 诊断 强直性肌营养不良的诊断依靠病史（常染色体显性遗传家族史、“遗传早现” 现象和肌强直现象）、特征性体征（远端或轴位为主肌肉无力萎缩、肌病面容、肌球现象、额秃等）、肌电图、心电图、眼科、内分泌检查发现多系统损害，最终通过基因检测确诊。 鉴别诊断 强直性肌营养不良主要需要与其他强直性肌病或遗传性肌病相鉴别。 先天性肌强直（myotonia congenita） 患者通常儿童早期起病，有明显肌强直现象，常有肌肉肥大，呈运动