X 连锁无丙种球蛋白血症诊疗指南【2019版】.docx

120.X 连锁无丙种球蛋白血症 概述 X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）是由于人类 Bruton’s 酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使 B 细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病， 为原发性 B 细胞缺陷的典型代表。 病因与流行病学 Btk 基因突变是 XLA 的病因。Btk 基因位于 Xq21.3-22，长度为 37kb，包括19 个外显子，该基因编码的蛋白含有 5 个功能区，分别为 PH、TH、SH2、SH3 和 SH1。Btk 基因突变影响 Bruton 酪氨酸激酶活性，使 B 淋巴细胞分化成熟障碍， 无法由前 B 淋巴细胞分化为未成熟 B 淋巴细胞，导致外周血成熟 B 淋巴细胞和组织浆细胞缺失或数量减少，继而导致免疫球蛋白合成不足，使机体发生免疫缺陷。 目前尚无 XLA 发病率或患病率的准确估计。美国 XLA 患者登记处数据显示379 000 例活产婴儿中约有 1 例（190 000 名男性中有 1 例）。我国目前没有关于XLA 发病率及患病率的相关数据。 临床表现 患儿多于生后 4～12 个月开始出现感染症状。由于母体 IgG 可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿生后 4 个月内可不出现任何症状。 XLA 最突出的临床表现是反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见，常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。长期、反复的呼吸道感染可导致支气管扩张、杵状指等不可逆转的器官功能损害。消化道感染常见的症状有腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫等。因为 Btk 在 T 淋巴细胞上无表达，不影响细胞免疫，所以 XLA 患儿对病毒感染的反应过程正常，但仍可以 因肠道病毒感染而引起肠炎。重症感染的 XLA 患儿可出现侵袭性中枢神经系统感染症状。XLA 患儿接种脊髓灰质炎疫苗后可引发疫苗相关性脊髓灰质炎。 另外，XLA 患儿容易出现中耳炎、慢性鼻窦炎、营养不良、贫血、粒细胞减少、血小板减少、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱等并发症状。XLA 患儿还可发生肿瘤、自身免疫和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、皮肌炎等。据报道，患儿的感音神经性听力损失和湿疹的发生率也较高。 辅助检查 实验室检查 细胞及体液免疫功能检查是 XLA 诊断的关键之一，血清中各类 Ig 明显降低或缺乏是 XLA 的典型免疫学特征。患儿血清 IgG 水平降低通常 ＜2g/L，大部分 XLA 患者血清 IgG 为 1～2g/L，少数患者（＜10％）的血清 IgG 可＞2g/L。而 IgM 和 IgA 水平通常＜0.2g/L。患儿外周血中成熟 B 淋巴细胞减少或者缺乏，外周血 CD19+B 淋巴细胞计数显著降低，一般＜2％。另外，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但祖 B 细胞数量正常， T 淋巴细胞数量及功能正常。 基因检查 Btk 基因突变分析是 XLA 的确诊依据，目前已报道该基因突变类型超过 780 种。Btk 基因突变类型多样，主要包括错义突变、无义突变、插入或缺失突变、剪接位点突变。曾有研究报道 780 种 Btk 基因突变中，错义突变或无义突变 44.5％，插入或缺失突变 39.2％，剪接位点突变 15.8％。 诊断 根据临床表现和实验室结果如血清免疫球蛋白减少，特异性抗体反应缺乏， 外周血成熟 B 细胞缺如等，不难对 XLA 做出临床拟诊，确诊有赖于 Btk 基因检测。 XLA 临床诊断依据 男性； 反复较严重细菌感染（呼吸道、胃肠道、皮肤及其他深部感染），抗生素治疗效果不佳； 伴或不伴有自身免疫性疾病； PAGE PAGE 779 伴或不伴有母系家族中类似疾病表现的男性患者。 XLA 的实验室诊断标准 目前采用的是 1999 年泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的标准（表 120-1）。 表 120-1 泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的实验室诊断标准诊断级别 实验室指标 明确诊断 男性患儿 CD19+B 淋巴细胞计数＜2％，并符合以下至少 1 项： Btk 基因突变； 检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏 Btk mRNA； 单核细胞或血小板缺乏 Btk 蛋白； 母系的表兄、舅舅或侄子 CD19+B 淋巴细胞计数＜2％。疑似诊断 男性患儿 CD19+B 淋巴细胞计数＜2％，并符合以下全部标准： 出生 5 年内表现为反复细菌感染； 血清 IgG、IgA 及 IgM 水平低于相应年龄正常值 2 个标准差； 缺乏同族血凝素和（或）对疫苗应答反应差； 排除其他可导致低丙种球蛋