非综合征型耳聋诊疗指南【2019版】.docx

83.非综合征型耳聋 概述 非综合征型耳聋属于遗传性耳聋的常见类型。是由于基因组一种或多种异常导致听觉通路（尤其内耳）发生病变从而引起听功能障碍，同时不伴有其他系统异常的耳聋。 病因和流行病学 非综合征性耳聋按遗传方式划分包括常染色体隐性非综合征性耳聋（主要为GJB2，SLC26A4），常染色体显性非综合征性耳聋（主要为 GJB3）和线粒体遗传性耳聋。GJB2 基因编码的 Cx26 缝隙连接蛋白是完成电解质、第二信使和代谢产物细胞间转换的重要通道，是内耳毛细胞维持生存和功能的必要因素； SLC26A4 基因突变可导致内耳发育最为常见畸形——前庭水管扩大，从而导致内耳毛细胞功能损失造成耳聋；GJB3 基因是由我国夏家辉院士克隆，编码的 Cx31 缝隙连接蛋白也是维持内耳正常听觉的关键因素；线粒体基因突变属于母系遗传，与氨基糖甙类药物致聋密切相关。 耳聋是最为常见的感觉障碍疾病，世界范围内听力损失在新生儿中发病率为1.86‰，目前公认 60％以上耳聋由遗传因素所致，其中约 70％为非综合征性耳聋。 临床表现 主要表现为听力损失。常见的类型如下： GJB2相关性耳聋 以往学者多认为GJB2所致耳聋为听力筛查即可明确的先天性，初生即外显，多累及双侧，对称的重度语前聋。近年来逐渐发现个别病例可表现为不对称或单侧听力受损，听力损失程度变异较大，不同病人的表现可从轻度至极重度不等；GJB2导致渐进性、出生后才发生的耳聋也并不少见。但目前共识为基因突变类型与临床表现相关，纯合的截断突变比一种截断突变合并一种非截断突变的复合杂合子症状更为严重。 SLC26A4（PDS基因）相关性耳聋 与内耳结构前庭水管扩大密切相关。 在不同种族突变热点不同；在我国最为常见的2个热点突变为SLC26A4 IVS 7-2 A ＞G突变和SLC26A4 c.2168 A＞G突变。前庭水管扩大的患儿临床表型往往为迟发型波动性、渐进性听力损失，初生时听力可为正常或减退，在内耳压力改变的情况下，如坠床、头部磕碰、撞击类运动、反复感冒高热等出现明显听力下降， 多影响言语发育。 GJB3相关性耳聋 1998年，我国夏家辉教授最早报道了两个引起显性遗传高频听力下降的突变，可累及中年后，也可能是个别频率的听力，极少影响婴幼儿听觉和言语发育。 线粒体相关性耳聋 最为常见的是MTRNR1 1555 A＞G突变和1494 C＞T 突变，携带此突变的病例的母系家族成员同样是药物性耳聋敏感个体，接触极小或治疗剂量的氨基糖甙类药物即可诱发严重听力损失。临床观察到不同个体在接触庆大霉素等药物后听力表型差异很大，考虑取决于突变异质率以及核基因的修饰作用。此外，线粒体基因相关的耳聋除药物致聋表型外，也可在无药物接触史的情况下出现成年后听力损失，作为一个单独的非综合征性耳聋类型对待。 辅助检查 新生儿听力筛查 我国于1999年开始推广新生儿听力筛查。方式主要包括耳声发射检查（OAE）和自动听性脑干反应（AABR）。其广泛实施在实现婴幼儿听力损失的早发现、早诊断、早干预和早康复起着革命性的积极作用。分析新生儿听力筛查的结果时，需考虑以下局限性：首先，表现为对轻中度听力损失敏感度不足，绝大多数听力筛查只能发现＞35dB HL的听力损失，这可能会一定程度影响婴幼儿的言语学习能力；其次，迟发性或渐进性的耳聋以及药物敏感性耳聋可表现为新生儿听力筛查通过，从而漏筛。如GJB2耳聋患者初生时听力筛查通过概率达到3.8％，或8.9％甚至更高，前庭水管扩大的新生儿28.6％表现为单侧耳“通过”，近半数表现为双耳“通过”。 客观听力检查 包括听觉脑干诱发电位（ABR）、畸变耳声发射（DPOAE） 和多频稳态诱发电位（ASSR）/频率特异性ABR（fs–ABR），并进行226Hz或1000Hz探测音声导抗排除中耳功能状态异常；行为测听包括适用于初生至6月龄婴儿的行为观察测听（BOA）和适用于6月龄至2.5岁幼儿的视觉强化测听（VRA）、游 PAGE PAGE 530 戏测听（CPA，适用于2.5～5岁儿童）等。 影像学检查 颞骨薄层CT结合内听道MRI水成像结果主要用于评估耳部解剖结构，如前庭水管扩大病人可通过影像学检查达到100％确诊。 基因检测 建议第一步完成常见基因热点突变的筛查，筛查结果阴性或不足以解释耳聋症状者可考虑行高通量测序，后行Sanger测序复核，家系验证，最终明确诊断。需要提示的是，仍有部分非综合征性耳聋患者在进行高通量测序后仍无法达到确诊，个别家系需要全外显子捕获或全基因组检测以及拷贝数变异、表观遗传学分析后方可明确诊断。 其他 还包括除外全身其他系统病症的相关检查。 诊断与鉴别诊断 临床所见无其他系统受累的耳聋病人，无论有无家族史，均应考虑非综合征性耳聋的可能性。 需排除耳聋作为众多表型中一