极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症诊疗指南【2019版】.docx

116.极长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症 概述 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）是由于编码细胞线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A 脱氢酶VLCAD 的基因 ACADVL 突变所致的常染色体隐性遗传病。 病因和流行病学 ACADVL 基因位于 17p13.1，长约 5.4kb，含 20 个外显子，编码 655 个氨基酸，已报道突变 270 种。极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（VLCAD）为线粒体脂肪酸β氧化过程第 1 步的关键酶，催化含 14～18 个碳的不同长度碳链的脂酰基辅酶A 脱氢。其辅酶为黄素腺嘌呤二核苷酸，由黄素腺嘌呤二核苷酸接受脱氢产生的氢原子进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生 ATP 供能。VLCAD 在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达，可催化长链酯酰辅酶 A 产生烯酯酰辅酶 A，再在烯酯酰辅酶 A 水化酶、羟酯酰 CoA 脱氢酶、酮酯酰 CoA 硫解酶这三个酶的作用下共同完成长链脂肪酸的?氧化过程，每次长链脂肪酸的β氧化过程生成 1 个乙酰辅酶 A 和 2 个碳原子的脂酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 可参与三羧酸循环进行氧化磷酸化供能，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下产生能量。VLCAD 缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，长链脂肪酸（主要为 C14-C20 酯酰辅酶 A）不能氧化分解供能，同时蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生毒性作用，导致一系列的临床症状和体征。 发病率在国外不同人种之间为 1/100 000～1/30 000，报道欧美国家的发病率约为 1/85 000，国内无流行病学数据。 临床表现 VLCADD 的临床表现具有明显异质性，根据起病年龄和临床表现分为 3 个类型。 心肌病型 是最常见的一种严重早发心脏和多脏器衰竭型，主要在新生儿和婴儿早期发病。此型发病凶险，患儿病死率高，表现为低血糖、瑞氏综合征、 新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死。 肝型 较轻，为肝脏和低酮性低血糖型，婴儿后期或儿童期发病，表现为肝大和肝功能异常，空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。 肌病型 主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌疾病和低血糖。主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿， 甚至可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。 辅助检查 一般实验室检查 患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。 串联质谱血酯酰肉碱谱分析 VLCAD 缺陷最主要的代谢产物包括 C14:1、C14:2、C14 和 C12:1，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。在代谢应激期间（如禁食），C14:1＞1mmol/L 强烈提示 VLCAD 缺陷，＞0.8mmol/L也可见于携带者及部分未携带 ACADVL 致病突变的健康人中。在非应激期间或已经进食、静脉葡萄糖输注的患者及临床表现较轻的患者中可能出现假阴性。 尿气相质谱有机酸分析 可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。 病理检查 可见肝脏脂肪变性，心肌、骨骼肌脂质沉积。 酶学分析 可对患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行 VLCAD 活性测定明确诊断。 基因分析 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变是确诊 VLCADD 的金标准。 诊断 该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。 对于有上述临床表现的患者应怀疑 VLCADD。 新生儿筛查（newborn screening，NBS）：所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和 ACADVL 基因检测以确诊。 对于临床怀疑 VLCADD 的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现 C14:1 ＞1mmol/L 强烈提示 VLCAD 缺陷，进一步行 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变可确诊。 特殊生化检测：对于只检出 1 个 ACADVL 基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD 酶活性分析、VLCAD 蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。 鉴别诊断 心肌病型 VLCADD 需和系统性原发性肉碱缺乏