拉塞尔-西尔弗综合征 Silver-Russell syndrome诊疗指南【2019版】.docx

107. 拉塞尔-西尔弗综合征 Silver-Russell syndrome 概述 拉塞尔-西尔弗综合征（Silver-Russell syndrome，SRS）是一类先天的临床和遗传特征异质性较强的与印迹基因相关疾病。1953 年由 Dr. Henry Silver 最早报道，1954 年 Dr. Alexander Russell 也报道了类似临床表现患者。20 世纪 70 年代后将具有宫内发育迟缓、出生后生长障碍和特征性面容及体征的患者命名为拉塞尔-西尔弗综合征。SRS 患者主要临床表现包括身材矮小、三角脸、躯体偏身不对称和小指弯曲等。遗传检测发现超过半数 SRS 患者出现第 11 号、7 号染色体或基因甲基化异常。重组人生长激素（recombination human growth hormone， rhGH）是目前改善 SRS 患者终身高的主要治疗方法。 病因和流行病学 SRS 的病因复杂。已知的分子遗传研究提示约超过半数的患者是因调控生长的基因结构或甲基化异常导致，30％～60％患者存在染色体 11p15 区域的等位基因印迹控制区 1（imprinting control region1，ICR1）的 DNA 甲基化缺失（loss of DNA methylation，LOM），即 11p15LOM。该区域调节 IGF2/H19 等基因，与生长关系密切。5％～10％患者存在第 7 号染色体的母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy），即 upd（7）mat。仍有部分 SRS 患者的病因尚需进一步探索。 SRS 在欧美新生儿的发病率为 1/100 000～1/30 000，中国目前缺乏相关流行病学资料。由于该疾病的临床和遗传异质性易导致漏诊和误诊，实际发病率和患病率可能更高。 临床表现 新生儿和儿童患者的主要临床表现包括： 宫内发育迟缓及出生后生长障碍 宫内发育迟缓，低出生体重，出生后缺乏追赶生长，成比例的身材矮小。 特殊体征 前额宽而突出、尖下颌导致三角形脸，相对头围偏大。齿列不 齐、耳位低，躯体偏身不对称，包括四肢长度差异，小指侧弯畸形等。 其他表现 喂养困难、新生儿期可出现低血糖，尿道下裂、隐睾和马蹄肾等泌尿生殖系统畸形，牛奶咖啡斑，反流性食管炎等消化系统异常。部分患者出现认知、运动和语言发育迟缓，学习障碍等。 辅助检查 生化检测 一般实验室生化检测并无特殊提示。部分新生儿患者出现低血糖，需进行血糖监测。 影像学检查 骨龄是矮小患者的重要影像学检查，用于病因的辅助诊断和判断生长潜力等，脊柱、四肢等骨骼检查用于除外骨软骨发育障碍相关的矮小症病因。 染色体检查 用于鉴别诊断有矮小症表现的染色体异常疾病，如特纳综合征等。 分子诊断 分子诊断发现典型 SRS 相关遗传缺陷能够有助于确认诊断，但基于仍有 40％左右的具有典型 SRS 临床表现的患者没有阳性的分子诊断结果， 因此已知分子诊断试验阴性不能除外 SRS，特别是符合临床诊断标准的患者。 诊断 临床诊断 由于 SRS 患者临床表现异质性和不同年龄阶段的突出表现差异，SRS 的临床诊断困难，缺乏公认的 SRS 临床诊断标准。以下 3 种基于临床表现的诊断标准在临床上使用较多。 经典 SRS 诊断标准（Price 诊断标准）：满足以下 5 条中的 3 条及以上。 ①出生体重低于平均值两个标准差以下；②身高处于同年龄、同性别正常儿童生长量表的第 3 百分位以下；③特征性的颅面畸形；④躯体不对称；⑤先天性小指弯曲。 Baaholdi 评分法：①出生时指标，体重低于第 10 百分位，1 分；身长小于第 10 百分位，1 分；头颅相对偏大，1 分。②生后生长状况，无追赶性生长， 身高小于第 3 百分位，1 分；正常头围，枕额径在第 3～97 百分位，1 分；认知发育正常，1 分。③不对称，面部／躯干／四肢，3 分。④面部特征，三角形脸， 1 分；高前额／方颅，1 分；其他如小下颌、薄嘴唇、口角下垂、前囟闭合晚，1 分。⑤其他特征，小指内侧弯曲，1 分；生殖器异常（如隐睾、尿道下裂），1分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，牛奶咖啡斑，1 分。按 5 大类特征出现频率计分（最高积分 15 分），≥8 分诊断为 SRS。 ） Netchine-Harbison 临床评分系统（ Netchine-Harbison clinical scoring system，NH-CSS）：2015 年由 Azzi 等提出的 NH-CSS 是唯一采用前瞻性数据得出的诊断标准，目前临床采纳最多的 SRS 临床标准（表 107-1）。符合下列 6 条中的 4 条及以上者，应考虑临床诊断 SRS，如果分子诊断试验阴性，除外了常见的鉴别诊断，在 4 条中必须包括前额突出