赖氨酸尿蛋白不耐受诊疗指南【2019版】.docx

65.赖氨酸尿蛋白不耐受症 概述 赖氨酸尿蛋白不耐受症（lysinuric protein intolerance，LPI）是一种常染色体隐性遗传病。是由 SLC7A7 基因突变造成双碱基氨基酸（赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的质膜转运缺陷导致多脏器受累的疾病。临床表现为厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿、肾功能不全、骨质疏松和精神神经症状等。 病因和流行病学 LPI 由位于 14 号染色体 q11.2 的 SLC7A7 基因突变引起。该基因编码Ｌ氨基酸转运蛋白 1（y+LAT-1），为双碱基氨基酸转运体的一个轻链亚基，主要在小肠黏膜、肾小管和肝脏等表达。SLC7A7 基因突变产生的有缺陷的二碱基氨基酸转运体，不能将肠道的赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸转运至血液，导致相关氨基酸的血浓度低于正常；肾小管重吸收赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸障碍，导致相关氨基酸自尿中排出增多。机体不能正常转运和重吸收上述氨基酸，导致尿素循环的底物缺乏，进而引起高氨血症。y+LAT-1 也在肺、脾以及循环的单核细胞和巨噬细胞中表达，可导致患者肝脾肿大、肺部受累及噬血细胞综合征等免疫性疾病。高氨血症还可导致患者出现神经精神症状等。 SLC7A7 基因的突变方式多种多样，主要为错义突变或小片段的缺失。基因型与临床表型无固定关系。有报道，SLC7A7 基因 IVS4＋1G＞A 突变多见亚洲人。 目前已经报道的 LPI 患者超过 200 名，约 1/3 来自芬兰。芬兰的 LPI 发病率为 1/60 000 活产新生儿，日本为 1/57 000 活产新生儿，法国为 1.7/100 000 活产新生儿。中国 LPI 发病率未见报道。 临床表现 LPI 婴儿的典型表现是在断奶后出现反复呕吐和腹泻，拒食富含蛋白质的食物。患者可出现皮肤苍白、肌张力减低、肝脾大、头发稀疏、骨质疏松伴病理性骨折。进食富含蛋白质的膳食后患者可出现嗜睡、共济失调、癫痫发作和高氨血症昏迷等。随着病程的发展，可出现多系统受累表现。肺部受累可表现为进行性 肺间质病变，肺泡蛋白沉积症；肾脏最常见的特征性改变是近端肾小管功能障碍和肾钙质沉积，也可出现肾小球病变，肾脏淀粉样变，甚至出现肾功能衰竭；血液系统受累表现为正色素或低色素性贫血，白细胞减少，血小板减少等；消化系统受累的表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症，反复发作的胰腺炎，甚至肝脏淀粉样变。癫痫多发生于成年患者，可能与反复发生高氨血症导致大脑皮质受损有关。 辅助检查 实验室检查 血氨基酸分析：血浆中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）浓度大多低于正常年龄对应的范围。血丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺浓度也可增加。营养不良时，LPI 患者的血尿氨基酸改变可不典型； 在疾病急性发作时容易检测到血尿氨基酸的典型改变，但病情相对稳定时检测结果可不明显。此时，正常摄入包括 L-瓜氨酸[150～200mg/（kg·d），分 4 次口服]在内的蛋白质 1 天可有效检出血尿氨基酸的变化以协助诊断，对患儿也是安全的。 血氨：多增高，尤其餐后明显，但也可能正常。高氨血症时，血赖氨酸往往反而增高。病情相对稳定期可监测每餐前及餐后 1 小时血氨，尤其是晚餐 后 1 小时的血氨，往往可发现血氨增高。 尿氨基酸：尿中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）的排泄增多，尤其是赖氨酸。尿乳清酸多增加，也可能正常。 免疫相关指标：包括免疫球蛋白的血浆浓度等。当有临床指向时，检测相关免疫指标。如考虑巨噬细胞综合征时，可有正细胞正色素性贫血，血小板减少，转氨酶可轻度增高，乳酸脱氢酶、铁蛋白和甘油三酯可明显增高，纤维蛋白原减低；骨髓涂片可以发现特异性吞噬红细胞现象。伴发系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病可出现 ANA、dsDNA 阳性等。 肾脏检查：尿常规及沉渣检查可发现蛋白尿、血尿。尿β2 微球蛋白可作为 LPI 肾脏受累的早期标志物。可有肾小管酸中毒、磷酸尿等，甚至出现范科尼综合征。可出现轻到中度的肾功能不全。肾脏组织学可表现为免疫介导的肾小 球肾炎，或慢性肾小管间质损害合并肾小球硬化。 影像学检查：腹部超声可发现是否有肝脾肿大。肾脏超声检查可发现肾钙质沉着症。长骨 X 线片可提示骨质疏松，甚至病理性骨折；骨龄延迟。儿童肺泡蛋白沉积症时胸片常显示毛玻璃密度影和肺间质纹理增加。肺部高分辨 CT 可用于评估是否存在肺间质改变或肺泡蛋白沉积症。 基因分析：SLC7A7 基因检测，检测方法包括 Sanger 测序、肾脏疾病基因二代测序和全外显子分析等。 诊断 此病临床表现不具有特征性。任何患者如有厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿或肾功能不全等表现时，鉴别诊断要考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症的可能性。进一步检查包括血和尿氨基酸分析，血氨测定和肾小管功能等， SLC7A7 分析检出 2 个