镰刀型细胞贫血病诊疗指南【2019版】.docx

106.镰刀型细胞贫血病 概述 镰刀型细胞贫血病（sickle cell disease，SCD）是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb） 病。由于β- 肽链第 6 位的谷氨酸被缬氨酸替代， 使血红蛋白 S （hemoglobin S，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象（以前也称为镰状细胞危象）。镰状细胞综合征通常用于描述与链状细胞改变现象有关的所有疾病，包括纯合子状态、杂合子状态、HbS 与其他异常血红蛋白的双杂合子状态 3 种主要表现形式，而镰状细胞贫血病这一术语则通常用于描述 HbS 的纯合状态。 病因和流行病学 镰状细胞贫血病是 1949 年世界上发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学。正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由 141 和 146 个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因β链第 6 位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常 HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时 HbS 分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。这种多聚体形似长绳状，由于其 HbS 的β链与邻近的β链通过疏水链连接，结构非常稳定，水溶性较氧合 HbS 降低 5 倍以上。纤维状多聚体与细胞膜平行紧密接触，也常与其他纤维连成线，所以当有足够多的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹圆盘状扭曲变为典型的新月形或镰刀 形，并导致红细胞变形性显著下降。脱氧 HbS 的聚合是慢性缺血、血管阻塞现象的必要条件。红细胞内 HbS 浓度、脱氧程度、酸中毒、红细胞脱水程度等许多因素与红细胞镰变有关。红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧即可逆转镰变过程。但当镰变已严重损害红细胞膜后，镰变就变为不可逆，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。镰变的红细胞僵硬，变形性差，可受血管的机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞还可使血液黏滞性增加， 血流缓慢，加之变形性差，易堵塞毛细血管引起局部缺氧和炎症反应导致相应部 位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。以下几个因素也能改变这一聚合过程。胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin， HbF）是这种聚合效应的一个主要调节因子，HbF 水平越高，则镰状细胞贫血的临床和血液学特征就越趋于良性。然而，单独的聚合现象并不能解释 SCD 的病理生理过程。随后的红细胞膜结构和功能改变、细胞体积控制失调及对血管内皮的黏附增强也发挥了重要作用。 如父母双方均有异常基因，则患者为纯合子状态，临床症状显著、发病年龄小、预后差；而杂合子状态，即正常 HbA 与异常 HbS 相混，临床症状异质性强， 轻症者可活至成年，重症者可反复出现危象发作。 镰状细胞贫血病的发生率为 8/100 000，但是在某些人种中却有较高的发生率，例如非洲裔的美国人发生率为 1/600 以及西班牙裔的美国人为 1/1400～ 1/1000。 这种病常见于非洲和美洲黑种人。人们在非洲疟疾流行的地区发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红细胞的疟原虫却是致死的。在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。 临床表现 患者出生后半年内血红蛋白主要是 HbF，故表现通常不明显。半年后 HbF 逐渐由 HbS 替代，症状和体征逐渐显现。 一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关症状，因胆红素升高可引起皮肤、巩膜轻中度黄染、色素性胆石症，当寒冷、感染、脱水时症状可能加重。婴幼儿可出现脾大，随年龄增长，脾脏可因脾梗死、纤维化而缩小，由于脾内红细胞镰变导致脾功能障碍以及脾脏不能从血流中过滤微生物，患者很容易因荚膜微生物 （特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）和病毒（如 H1N1 和细小病毒）而发生感染，而功能障碍性 IgG 和 IgM 抗体反应、补体结合旁路途径的缺陷及调理吞噬功能障碍也可能在侵袭性感染的易感性方面起一定作用。如早年发病，患者多有 生长和发育不良，一般情况差，易发生感染。若大量血液滞留在肝、脾，将会出现肝脾进行性肿大而发生低血容量性休克，又叫作滞留型危象或隐退综合征。 另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管阻塞性疼痛。因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应，在婴幼儿出现指（趾）手（足）关节肿胀、充血、疼痛时称手足综合征，2 岁内患儿 50％有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节疼痛和腰背疼痛，严重者可出现剧烈腹痛（常见原因为脾梗死）、头痛，甚至肢体瘫痪、昏迷。随着时间的推移，血管阻塞几乎可发生于每个器官系统