鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症诊疗指南【2019版】.docx

PAGE PAGE 540 85.鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 概述 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）是尿素循环障碍中最常见的一种遗传性代谢病，是由于鸟氨酸氨甲酰转移酶 （ornithine transcarbamylase，OTC）基因突变导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传代谢性疾病。本病又称为“高氨血症 2 型”，属于 X 连锁不完全显性遗传代谢病。 病因和流行病学 鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）是一种线粒体酶，在胞质中合成。转入线粒体后，将氨甲酰基磷酸和鸟氨酸催化转化为瓜氨酸，再运输至胞质参与尿素循环的其他生化反应。一方面由于鸟氨酸氨甲酰基转移酶（Xp2.1）基因突变，导致OTC 活性降低或者丧失，瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，使得尿素不能正常代谢，出现高血氨，从而引起中枢神经系统功能障碍及血、尿中多种有机酸代谢异常。另一方面，由于瓜氨酸合成障碍，大量的氨甲酰基磷酸进入胞质，增加了嘧啶的合成，抑制了乳清酸磷酸核糖转移酶活性，导致乳清酸在体内蓄积，尿中乳清酸排泄增多。高血氨对神经系统有较大毒性，干扰脑细胞能量代谢，引起脑内兴奋性神经递质减少，抑制性神经递质增多，这是神经系统损伤的基础。 本病的平均发病率为 7.1/100 000，早期估算的 OTCD 发病率为 1/14 000 活产儿，因为该病为 X 连锁不完全显性遗传代谢病，男性患者较女性多见。 临床表现 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者可以在任何年龄阶段发病。临床主要分为早发型和晚发型两种。早发型主要发生在男性杂合子患儿，一般在新生儿期发病， 临床表现为起病急，病情凶险，因血氨升高，使得大脑广泛性损害。出生时可无异常，生后数天即表现出易激惹、嗜睡、拒食、呼吸急促和昏睡等，可迅速发展为痉挛、昏迷和呼吸衰竭。如果不给予紧急处理，很快发展成遗传代谢性脑病， 并常在刚出生的 1 周内死亡，幸存者多遗留严重的智力损害。晚发型多发生在较 大年龄的患者中，可以是半合子的男性和杂合子的女性，临床症状相对轻，且表现多样。儿童期和成人期发病的患者多表现为慢性神经系统损伤，如发作性呕吐、头痛、行为异常、谵妄、精神错乱等。患者可有肝大、反复癫痫发作、生长发育迟缓、行为异常等临床表型。尽管晚发型症状较轻，但是在疾病、应激、高蛋白饮食等环境因素应激下会诱发高氨血症的急性发作而威胁生命。杂合子女性携带者多数终身无症状，少数发病，发病年龄及临床表现有个体差异性，既有早发型， 也可表现为晚发型。 辅助检查 常规检查 血氨升高。其峰值水平与病情严重程度及预后密切相关，血氨 ＞100μmol/L 时，可表现为兴奋及行为异常；血氨＞200μmol/L 时，可表现为意识障碍、惊厥；血氨达到 400μmol/L 以上时，将出现昏迷、呼吸困难、智力低下， 甚至猝死。新生儿期起病的患者，血氨水平升高明显，高于 300μmol/L，并可持续升高。晚发型患者及有症状的女性杂合子患者，在高氨血症发作时血氨高于150μmol/L，在发作间期病情缓解时可恢复正常。 尿有机酸检测 气相色谱质谱检测（GC/MS）尿乳清酸和尿嘧啶排出明显增加。 血氨基酸检测 血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，也有部分患者血瓜氨酸水平正常。 肝细胞鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）的酶活性分析 鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）在肝组织和小肠粘膜中表达，通常男性患者或者女性发病者酶活性为正常人的 5％～25％。 基因致病性变异分析 男性患者发现携带半合子致病性变异；女性患者中携带一个致病性变异（与 X 染色体失活有关）的。 诊断 OTCD 依据典型临床特征、家族史和支持性实验室结果进行诊断： 临床特征 新生儿男性患儿表现为急性新生儿脑病（易激惹、喂养困难、呼吸急促、嗜睡等）和低体温；儿童、青少年或成人（男性或女性）存在脑病或 精神病发作，包括不稳定行为、意识障碍、谵妄等。 家族史 男性患儿生后第 1 周因“败血症”或不明原因的嗜睡、拒绝进食、呼吸急促、存在脑病或精神病发作（发作性呕吐、不稳定行为、意识障碍、谵妄等）而死亡。 实验室检查 血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高是典型的 OTCD 的生化表型，但如果血瓜氨酸、尿乳清酸正常，则需进行肝细胞的鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）的活性测定和（或）进行鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）基因致病性变异的分析。 鉴别诊断 本病需要与其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。 尿素循环障碍中其他疾病 如氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、精氨酸缺乏症、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症等。 有机酸血症 如丙酸血症、甲基丙二酸血症及多种羟化酶缺乏症等。 脂肪酸氧化代谢病 如中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症及原发性肉碱缺乏症等。 此外，感染，肝脏病变，Reye 综合征等亦