X 连锁淋巴增生症诊疗指南【2019版】.docx

121.X 连锁淋巴增生症 概述 X 连锁淋巴增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），又称 X 连锁淋巴组织增生综合征，包括 XLP1 和 XLP2 两个亚型。XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）相关蛋白（SLAM-Associated Protein，SAP）的 SH2D1A 基因突变所导致的一种 X 连锁隐性遗传病，以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。 XLP2 即 X 连锁凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷。因其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对 SH2D1A 基因突变导致的 XLP1 展开论述。 病因和流行病学 SH2D1A 基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致 SAP 蛋白表达减少甚至缺如，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致T/B 细胞相互作用异常、使 NK 细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致 XLP1 的发生。SH2D1A 基因突变类型包括插入、缺失、错义及剪切突变等。值得注意的是，突变类型与临床表型的严重程度不相关。XIAP（又称 BIRC4）基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致 XIAP 蛋白表达减少甚至缺如。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致 XLP2 发生的原因目前仍未知。 XLP1 多见于男童或男性，患病率为 1/1000 000～3/1000 000 男性。杂合突变携带的女性多无临床表现，因为 X 染色体的随机失活（莱昂化）通常保留下正常的那条 X 染色体。而当女性莱昂化不恰当地失活了正常的那条 X 染色体， 或仅有一条 X 染色体（如特纳综合征）时，SH2D1A 杂合突变携带的女性亦可出现XLP1 的临床表现。与 XLP1 类似，XLP2 亦多见于男性，患病率约为 1/5000 000男性。 临床表现 XLP1 最常见的临床表现是EB 病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B 细胞淋巴瘤。暴发性传染性单核细胞增多症（fulminant infectious mononucleosis，FIM）多由于机体对 EB 病毒产生不恰当的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。异常免疫球蛋白血症及 B 细胞来源的淋巴瘤可发生于没有 EB 病毒感染的患者。异常免疫球蛋白血症通常表现为 IgA 及 IgM 水平升高，而 IgG1 和 IgG3 减少。淋巴瘤以非霍奇金 B 淋巴细胞瘤为主。其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。某些患者临床表现轻微，仅有异常免疫球蛋白血症或轻度 EB 病毒感染，可能是由于发生了体细胞基因修复。 XLP2 主要临床表现为噬血细胞综合征，以脾肿大多见，且不一定需要 EBV 感染诱发。部分患者可出现肠道炎症如克罗恩病或结肠炎，但很少发展为淋巴瘤。 辅助检查 实验室检查 血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示 T 细胞及 B 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是NK 细胞活性减低；免疫球蛋白 IgG 减少，而 IgM 通常增加。因为 XLP1 多由EB 病毒感染诱发，所以实验室检查可发现 EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数增加。XLP2 患者免疫功能评估示 T 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量正常或减少；免疫球蛋白 IgG 减少。 SAP 或 XIAP 蛋白检测 利用流式细胞术/免疫印迹测定 SAP 蛋白，可发现患者的 SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如，极大地提示 XLP1 的诊断。流式细胞术也可发现 XLP2 患者的 XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如。 影像学检查 B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身多处的淋巴结肿大。 病理学检查 骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。 基因检测 XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（即 BIRC4） 基因测序。可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择基因 panel 测序或全外显子测序。 诊断 有症状患者的诊断 尽早诊断及进行造血干细胞移植，对 XLP 患者预后改善十分重要。下列情况提示 XLP 的诊断： 危及生命的 EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症； 由 EBV