囊性纤维化诊疗指南【2019版】.docx

101.囊性纤维化 概述 囊性纤维化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变导致的多系统疾病。以反复的呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征，还可以出现鼻窦炎、生长发育障碍、脂肪泻和男性不育等症状，是高加索人种最常见的遗传疾病之一。 病因和流行病学 3CF 为常染色体隐性遗传，其致病基因 CFTR 位于 7q，目前已发现超过 2000 种 CFTR 基因突变（cystic fibrosis mutation database， www.genet.sickkids.on.ca），其表达的 CFTR 蛋白含 1480 个氨基酸残基，是上皮细胞膜表面的一种氯离子通道蛋白。当 CFTR 发生基因突变时，由于 CFTR 蛋白不能合成、折叠异常导致运输障碍或通道功能减少或缺失，所在的上皮细胞分泌氯离子和水减少，同时伴有钠离子重吸收增加，导致上皮细胞内高渗环境，上皮液体层厚度（airway surface liquid depth）减少，导致呼吸道分泌物黏稠，从而造成呼吸道阻塞而致病。在胰腺导管，CFTR 蛋白的异常表达会导致 HCO -分泌障碍，导管内液体酸化，分泌物黏稠，导致管腔阻塞，可以引起胰腺慢性炎症，甚至纤维化。欧美最常见的突变是△F508，但是在东亚 CF 患者中（中国，韩国，日本，越南，泰国）只占 12％～ 31％，相比于西方人群高达 66％的比例有明显差异。目前研究认为中国人 CF 最常见的突变为 G970D。 3 不同国家和地区报道的发病率不一，新生儿发病率约 1/25 000～1/1800。亚洲和非洲发病人数远远少于欧洲和北美洲，CF 在我国尚处于初步认识阶段，其确切的发病率并不清楚，但由于诊断意识和能力的提高，目前我国诊断的 CF 病例在迅速增加。 临床表现 CF 患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF 是由于 CFTR 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器官，CF 患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和（或）感染。一旦出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺组织的破坏，导致支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同。 CF 患者由于汗液氯离子分泌增加，常表现为深色服装上遗留的汗渍，或是父母发现患儿皮肤发咸。基于这一特点，临床上常用汗液测定作为 CF 的确诊手段之一。 对胃肠道的影响主要是由于 CFTR 功能异常所致的黏稠分泌物所致。胆汁和胰液的流动异常可以导致消化不良和吸收不良，也可出现肝脏或胰腺疾病，严重时可以出现 CF 相关的糖尿病。黏稠的肠液还可能使 CF 患者更容易出现肠梗阻和直肠脱垂。此外，男性患者可以出现输精管内精子移动障碍以及先天性输精管缺失（CBAVD）。 辅助检查 实验室检查 一般检查：由于氯离子分泌异常，一些 CF 小婴儿的机体调节不完善， 会出现低钠血症，被误诊为 Bartter 综合征。此外，肺部感染时可以出现血白细胞和中性粒细胞升高、炎症指标异常。由于长期的慢性感染，可以出现血清免疫球蛋白的升高。如果存在肝硬化，会出现肝功能异常。由于一些患者胰腺功能不全，会出现早发糖尿病，因此 CF 患者均需要定期监测血糖。另外需要检测 IgE 水平和曲霉菌特异性 IgE，以确定是否合并变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）。由于患者常合并胰腺外分泌功能不全，造成脂溶性维生素吸收不足，维生素 A、D 等脂溶性维生素常常出现降低。 汗液氯离子测定：汗液氯离子测定是 CF 诊断的金标准，收集患者的汗液测定其中氯化物的浓度。这项测试一般在前臂进行，使用汗液刺激剂和弱电流刺激人体汗液分泌。整个过程影响因素很多。如果不同部位汗液氯化物浓度大 于 60mmol/L 超过 2 次，基本可以确诊；如果小于 30mmol/L，基本可以排除。如果结果介于这两者之间，需要寻找进一步诊断证据，并进行 CFTR 基因分析。 鼻黏膜电位差：鼻黏膜电位差的产生是由于 CFTR 突变，鼻腔黏膜上皮的氯离子转运异常，导致 CF 患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同。这项操作比较复杂，普及度不高。 肠电流测定：如果鼻黏膜电位差测定结果还不足以诊断，那么可以进行肠黏膜电流测定，原理也是利用 CFTR 的氯离子转运功能丧失，不过需要取离体肠组织，加入氯离子通道激动剂，相比于正常人，CF