尼曼匹克病诊疗指南【2019版】.docx

82.尼曼匹克病 概述 尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症， 是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病，主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。根据不同的临床表现及不同致病基因，NPD 主要包括 A/B 型（NPD-A/B）和 C 型（NPD-C）。NPD-A（MIM 257200）/B（MIM 607616） 型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，是由于 SMPD1 基因突变所致。NPD-C 是因 NPC1 或 NPC2 基因突变导致胆固醇转运障碍所致。 病因和流行病学 NPD-A/B 的致病基因 SMPD1 位于染色体 11p15.1-p15.4，含 6 个外显子，编码含 629 个氨基酸的糖蛋白。该基因已发现有 180 多种突变，包括错义突变、无义突变、 缺失突变及剪接突变。SMPD1 基因编码酸性鞘磷脂酶（ acid sphingomyelinase，ASM），ASM 缺乏导致其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。 NPC1 位于 18 q11-q12，含 25 个外显子，已知突变超过 300 种，p.I1061T 突变最为常见，90％的尼曼匹克病 C 型患者是由于 NPC1 基因突变所致。NPC2 位于 14 q24.3，含 5 个外显子，已报道突变有 30 个，4％的尼曼匹克病 C 型患者是由于 NPC2 基因突变所致。NPC1 或 NPC2 基因突变后，胆固醇转运障碍，游离的胆固醇在溶酶体内贮积致病。 国外不同人种之间NPD-A/B 型发病率 1/250 000～1/44 960，NPD-C 型发病率 1/150 000～1/100 000，国内缺乏准确的发病率调查。 临床表现 NPD-A 型 患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部分患者可在新生儿期发病。智力和运动发育落后随即出现，肌张力低下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1 岁后运动智力发育倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。50％患者可以发现眼底樱桃红斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧 血症或呼吸功能衰竭。多数患儿 3 岁前死亡。 NPD-B 型 患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现。与 NPD-A 型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现。病情进行性发展，会出现肝功能异常、脾功能亢进；缓慢出现间质性肺部病变、骨质疏松和高脂血症表现。1/3 患者出现眼底樱桃红斑，极少数起病较早的患者可以出现进行性神经系统受累的症状。 NPD-C 型 患者的症状可以发生在任何年龄段，临床表现多样。新生儿期起病表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸功能衰竭。婴儿期发病可以出现胆汁淤积性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌张力低下和运动发育延迟。儿童患者主要表现为肝脾大，脾大为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和惊厥等。青少年及成人发病的患者肝脾大不明显，可以出现学习障碍、认知减退、痴呆、精神疾病（精神分裂症、抑郁、双相情感障碍等）。 垂直型核上性眼肌麻痹（vertical supranuclear gaze palsy，VSGP）是 NPD-C 型患者的特征性表现。几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者。多数患者首先出现眼球垂直运动障碍，之后发展为水平运动障碍，最终出现完全性核上性麻痹，表现为阅读、表达及交流能力受限。 辅助检查 NPD-A/B 型 常规检查 血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。 肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。 血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。 酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的 30％可以确诊 NPD-A/B 型。 影像学检查 肝脏和脾脏：B 超、CT 或 MRI 检查可见不同程度的肝大、脾大、肝脾增大或肝硬化表现。 肺部：肺高分辨率 CT 可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。 头颅：NPD-A 型患者头颅 MRI 可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质 T2 高信号。 组织病理检查：常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到富含脂质的巨噬细胞（lipid-laden macrophage），也称泡沫样细胞或尼曼匹克细胞。电镜下泡沫细胞的细胞核小并偏离细胞中心，膜侧因为脂肪蓄积而呈透明状。活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。 SMPD1 基因分析：检出 2 个等位基因已知致病变异可以确诊NPD-A/B 型。 NPD-C 型 常规检查：大多数患者血常规、肝功能等没有明显异常。 血浆壳三糖苷酶：壳三糖苷酶由活化的巨噬细胞合成，部分 NPD-C 型患者血浆壳