进行性肌营养不良诊疗指南【2019版】.docx

98.进行性肌营养不良 概述 进行性肌营养不良（Progressive muscular dystrophy）是一组以骨骼肌进行性无力萎缩为主要临床表现的异质性基因缺陷性疾病。可伴有中枢神经系统、心脏、骨骼、呼吸及胃肠道受累。不同类型起病时间、进展速度、受累范围、严重程度差异很大。遗传方式分为 X 连锁隐性遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。目前已发现的致病基因达数十种。主要类型与相应致病基因见表 98-1。 表 98-1 进行性肌营养不良常见致病基因 疾病 致病基因 Duchenne/Becker 型肌营养不良 DMD 面肩肱型肌营养不良 1 型 4q 亚端粒区巨卫星串联重复序列减少，重复 序列中包含 DUX4 面肩肱型肌营养不良 2 型 SMCHD1 Emery-Dreifuss 型肌营养不良 EMD、FHL1、LMNA、SYNE1、SYNE2、 TMEM43 眼咽型肌营养不良 PABPN1 肢带型肌营养不良 1 型 （常染色体显性遗传） MYOT、CAV3、DNAJB6、DES、TNPO3、 HNRNPDL、 肢带型肌营养不良 2 型 （常染色体隐性遗传） CAPN3、DYSF、SGCG、SGCA、SGCB、SGCD、TCAP、TRIM32、TTN、ANO5、PLEC、TRAPPC11、 TOR1AIP1、LIMS2、BVES、POGLUT1、B4GAT1 Dystroglycan 糖基化相关肌营养不良 POMT1、POMT2、POMGNT1、FKTN、FKRP、 LARGE1、ISPD、POMGNT2、DAG1、TMEM5、B3GALNT2、POMK、B3GNT1、GMPPB 先天性肌营养不良 LAMA2 、COL6A1 、COL6A2 、COL6A3 、 COL12A1、SELENON、ITGA7、CHKB、TRIP4、INPP5K 本组疾病虽有一定共性，但不同疾病诊治原则有很大不同。下面以代表性疾病 Duchenne/Becker 型肌营养不良（DMD/BMD）介绍相关诊疗常规。 病因和流行病学 Duchenne/Becker 型肌营养不良的病因是维持肌肉细胞在伸缩过程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白 Dystrophin 的编码基因（DMD 基因）发生致病缺陷， 从而导致功能异常，最终造成肌肉进行性破坏。 Duchenne/Becker 型肌营养不良遗传方式为 X 连锁隐性遗传，发病率在各个国家、地区和人种间无明显差异，每 3600～6000 出生男婴中有 1 例发病。我国的发病率约为 1/3853，估算全国患者约 70 000 人。 临床表现 Duchenne 型肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在 10 岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张性心肌病，20 岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂及舌肌假肥大，Gower’s 征阳性，腰椎前凸等。Becker 型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因 DMD 基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于 Duchenne 型肌营养不良。可青年甚至成年起病，部分患者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先出现明显的扩张性心肌病。 辅助检查 Duchenne/Becker 型肌营养不良相关辅助检查如下： 血清学检测 肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBD）、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、肌红蛋白（Myo）在肌细胞损害时释放入血，从而引起血中浓度明显升高，可达正常上限的 20～200 倍。 肌电图 肌电图对于判定肌肉疾病很重要，尤其在病情尚不明显，特别是轻型 BMD 肌酶升高不突出时。需通过针极肌电图配合神经传导速度检查，确定 为肌源性损害。幼龄早期 BMD 患儿在检查配合不佳情况下，可能无特殊发现。 肌肉 MR 在肌肉病变发展的不同阶段，通过肌肉 MR 可发现肌肉组织中存在炎性水肿和（或）脂肪替代，同时帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。可用于辅助诊断和随诊病情进展。 肌肉活检 进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。通过免疫组化或免疫荧光染色，可以发现肌膜上的 Dystrophin 蛋白表达完全或部分缺失。另外，肌肉活检还可鉴别炎性肌病、代谢性肌病等。 基因检测 基因检测对 DMD/BMD 诊断具有重要价值。基因检测有多种不同方法，疑诊 DMD/BMD，一般先用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测DMD 基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通量测序技术（NGS）检测微小突变。随着 NGS 技术和生物信息学分析的发展，目前已可用高