进行性家族性肝内胆汁淤积症诊疗指南【2019版】.docx

97.进行性家族性肝内胆汁淤积症 概述 进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis， PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为 3 型， 包括 PFIC-1 型、PFIC-2 型和 PFIC-3 型。 病因和流行病学 该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。根据致病基因不同， PFIC 主要分为 3 型，PFIC-1 型由 ATP8B1 基因突变引起，ATP8B1 位于常染色体18q21-22，该基因编码的 P 型 ATP 酶-FIC1 缺陷，FIC1 蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。PFIC-2 型由 ABCB11 突变引起，ABCB11 基因位于常染色体 2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属 ABC 转运蛋白家族成员，BSEP 蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。PFIC-3 型由 ABCB4 基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白 （MDR3）。MDR3 糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。其缺陷导致胆固醇结晶， 胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。PFIC-1 和PFIC-2 型发病率1/100 000～1/50 000， 发病与性别无关。文献报道 10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，10％～ 15％儿童肝移植归因于 PFIC。 临床表现 黄疸和皮肤瘙痒是 PFIC 典型临床表现。其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。晚期 可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。三型 PFIC 临床表现各有其特点，水样腹泻是 PFIC-1 型常见肝外表现，此外有胰腺炎和听力减退等表现。PFIC-2 型初始表现更为严重，进展更快，发病 1 年内可迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。PFIC-3 型呈慢性和进行性，常在儿童晚期和青少年发生肝硬化，极少出现新生儿胆汁淤积。 辅助检查 实验室检查 PFIC 三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高，血胆固醇多正常，PFIC-3 型有血 GGT 增高。而 PFIC-1 型和 PFIC-2 型实验室检查血清GGT 活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高。PFIC-3 型患者血胆固醇正常。血 GGT 持续升高有助于鉴别 PFIC-3 与 PFIC-1、PFIC-2。PFIC-2 患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白（AFP）比例较 PFIC-1 高。 影像学检查 MRCP 或腹部超声等观察肝内外胆管，PFIC 一般无肝内外胆管改变。 病理学检查：PFIC 病理学改变如下：PFIC-1 型肝组织最特征表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为“Byler bile”。部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现：肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。PFIC-2 型肝组织病理特征性的表现在于明显的肝巨细胞的形成，电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP 免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。PFIC-3 型肝组织的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏，有胆管增生和纤维化两个突出表现。增生的胆管被认为是真正的胆管，而不是 PFIC-1 者肝细胞的胆管上皮细胞化生；纤维化轻重程度不一，可以仅仅是汇管区的纤维化，也可以是整个肝组织的广泛纤维化，疾病晚期则表现为胆汁性肝硬化。胆汁淤积程度不一，肝细胞、毛细胆管、各级胆管均可受累。MDR3 蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。 基因检测 应用 DNA 测序检测 ATP8B1、ABCB11、ABCB4 基因外显子， 必要时可采用 RT-PCR 和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因测序。 诊断 PFIC 的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。 鉴别诊断 良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC） 与 PFIC 相似，病因与 ATP8B1 和ABCB11 基因突变有关，不同之处在于，BRIC 突变发