脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)诊疗指南【2019版】.docx

109. 脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病) 概述 肯尼迪病，又称脊髓延髓肌萎缩症（spinal bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种X连锁隐性遗传的神经系统变性病。患者表现为不同程度的下运动神经元损害、感觉障碍及内分泌系统异常，后者包括男性乳房发育、不育以及糖尿病等。该病是由染色体Xq11-12上的雄激素受体（androgen receptor，AR）基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增所致，具体发病机制尚不十分明确。 病因和流行病学 肯尼迪病的致病基因是位于 Xq11-12 上的雄激素受体基因，因其第 1 号外显子 N 端的一段 CAG 重复序列异常增多而致病。文献报道该 CAG 重复序列在肯尼迪病患者平均为 46 次。在肯尼迪病中，CAG 的重复次数具有遗传的相对不稳定性，其与起病年龄和疾病的严重程度呈负相关；但也有不同结果的报道。发病机制尚未完全清楚。 肯尼迪病主要在成年男性中发病，女性携带者一般无明显症状。在美国，肯尼迪病的发生率为男性中1/40 000，但芬兰西部和意大利报道的发病率更高。尚缺乏肯尼迪病在中国人群中发病率等流行病学数据。 临床表现 男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为 30～60 岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。约超过 50％的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者有轻度临床症状，可仅出现痉挛，电生理检查所示慢性失神经改变多轻微。该病进展缓慢，患者通常在病程晚期才出现行走不能，仅有部分患者需要辅助通气，对生存期无显著影响。 不典型症状 某些不典型症状可在出现肢体力弱前数年甚至数十年前出现，包括容易疲劳、痛性痉挛、口周震颤及姿势性震颤。肌无力：多数患者以双 下肢无力起病，逐渐进展至双上肢、舌肌以及面肌，而眼外肌往往不受累。肢体无力的分布多不对称，以近端受累为主。咀嚼肌受累时可引起下颌下垂及震颤。体检以下运动神经元损害体征为主，表现为肢体肌力下降，近端为著，伴肌肉萎缩、束颤，腱反射多减弱或消失。多数患者可出现明显舌肌萎缩、纤颤，但软腭活动、咽反射多正常，患者饮水呛咳、吞咽困难的程度也较轻。某些患者还可观察到颏部以及口周束颤。患者运动功能损害随病程延长逐渐加重，后期可出现上楼费力、行走不稳等。 感觉障碍 约半数患者存在不同程度的感觉减退，而在其他患者为亚临床性，仅在感觉神经传导检查中发现异常。 内分泌异常 包括葡萄糖及脂肪代谢的异常，雄激素受体不敏感等表现， 后者包括男性乳房发育、性功能下降、不孕不育、睾丸萎缩等。 女性携带者 多数女性携带者并不出现症状，即使出现症状程度也较轻， 可仅表现为束颤、轻度远端肢体无力、肌肉痉挛或肌酸肌酶增高等。 辅助检查 常规化验 肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶可轻度或明显升高， 性激素包括睾酮、黄体酮、促卵泡激素、黄体生成素水平也可出现异常。腰穿脑脊液检查通常正常。某些患者可出现高脂血症以及糖耐量受损。 电生理检查 神经传导检查可提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。针极肌电图多呈广泛神经源性损害，存在进行性和（或）慢性失神经改变，出现多个自发电位，运动单位动作电位时限显著增宽，甚至出现巨大电位，大力收缩时呈单纯相。单纤维肌电图上jitter明显增宽，运动单位计数也明显减少。 肌肉活检 主要表现为神经源性损害，有时可合并肌源性损害特征。 神经活检 腓肠神经活检可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。 基因检测 既往多数文献把CAG拷贝次数大于40次作为确诊标准。2011年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数目≥35次作为诊断SBMA的依据。CAG异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突 变基因重复扩增的疾病相似，SBMA亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。 诊断 AR基因中CAG重复序列扩增数目是诊断肯尼迪病的金标准。根据病史、临床检查及神经电生理表现，结合基因检测结果即可明确诊断。 鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化（ALS） 家族性ALS约占患者总数的5％～10％，多为常染色体显性遗传，极少数为X连锁遗传。患者同时存在不同程度的上下运动神经元受累表现。ALS病情较SBMA进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，生存期通常3～5年。而SBMA只累及下运动神经元，呈对称性缓慢进展， 预后通常比较良好，预期寿命几乎不受影响或仅有小幅缩短。此外，ALS无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。 进行性肌萎缩（PMA） PMA是一种进行性下运动神经元的疾病，被认