溶酶体酸性脂肪酶缺乏症诊疗指南【2019版】.docx

66.溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 概述 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LALD）是由于LIPA 基因突变使溶酶体酸性脂肪酶缺乏，导致胆固醇酯和三酰甘油在肝、脾、肾上腺及心血管系统等组织贮积，为罕见的常染色体隐性遗传病。根据发病年龄和临床表现不同，分为婴儿期起病的 Wolman 病（Wolman disease，WD）和儿童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（cholesterol ester storage disease，CESD）。 病因和流行病学 LIPA 基因定位于 10q23.2-q23.3，由 10 个外显子组成，全长 38.47kb。LIPA 基因错义突变、无义突变、插入/缺失、剪接位点突变、复杂重组等，导致溶酶体酸性脂肪酶功能缺失或降低，进而使溶酶体酸性脂肪酶在溶酶体中降解低密度脂蛋白、胆固醇酯和三酰甘油的功能丧失或降低，胆固醇酯和三酰甘油在机体组织细胞内贮积，血浆胆固醇水平升高。 1956 年，Wolman 病首次被描述；1963 年，CESD 首次被报道。目前由于溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的罕见性和对该病的认识不足，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的发病率尚不明确，估计发病率 1/300 000～1/40 000。德国人群研究表明，Wolman病的发病率约 1/350 000；CESD 的发病率约 1/50 000，由于 CESD 的临床症状较轻，实际发病率可能高于统计。也有研究表明，在美国洛杉矶地区的伊朗裔-犹太人中，同种族内 CESD 的发病率高达 1/4200。 临床表现 Wolman 病 新生儿期起病，通常在生后 1 周内起病。以反复呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道症状为首发症状，伴肝脾大和生长发育障碍；神经系统受累表现为活动少、腱反射亢进、踝阵挛和角弓反张。巨噬细胞内胆固醇酯和三酰甘油贮积导致肝脾肿大，进行性加重甚至肝衰竭，数月内出现转氨酶、胆红素升高，低蛋白血症，凝血异常等。肾上腺增大伴钙化导致肾上腺皮质功能不全，60％～70％ 通过影像学检查可发现肾上腺钙化。也有胆囊功能障碍、脑卒中报道。随着病情 进展，可出现多器官功能障碍，包括贫血、消化道出血、败血症、昏迷等。典型 Wolman 病如未及时行造血干细胞移植，存活期一般不超过 1 年，平均死亡年龄 3.7 月龄。进行造血干细胞或肝移植，平均存活期延长至 8.6 月龄。 胆固醇酯贮积病（CESD） CESD 患者表现不具有特异性，可表现为黄色瘤、肝酶升高、高脂血症、腹泻和体重减轻等。早发性动脉粥样硬化、冠心病、脑血管事件风险增加。多数患者有肝病表现，肝酶升高伴或不伴黄疸，肝大伴或不伴脾大，肝硬化时可致食道下段胃底静脉曲张，增加出血风险且可危及生命； 肝硬化还可致脾大、脾功能亢进、贫血或血小板减少等。晚期患者会出现肝衰竭及继发于肝硬化的肝细胞癌。严重者出现肾上腺增大伴钙化。少见表现为严重高总胆固醇和低密度脂蛋白血症伴肝大，而无其他症状。轻症 CESD 患者可有正常寿命。 辅助检查 血生化检查 血清转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL）、脂蛋白B（ApoB）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低。 LAL酶活性检测 外周血白细胞、成纤维细胞中LAL酶活性显著降低有确诊意义。酶活性降低程度与临床表现的严重程度相关。在Wolman病患者，酶活性丧失或严重下降，而在CESD患者，酶活性水平介于正常和丧失之间。干血纸片法（dried blood spot，DBS）可以检测外周血白细胞LAL酶活性，血标本需求量少，易于长期保持，因此DBS可以作为新生儿筛查的方法。 肝活检 LALD患者肝脏活检病理改变并无特异性。常见大量酯化的胆固醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚，可见脂肪变性，有些合并纤维化等。 基因检测 LIPA基因检出2个等位基因致病变异有确诊意义。 诊断 此病的诊断应根据临床表现、实验室检查和 LIPA 基因检测综合判断。婴儿呕吐、腹泻、肝大伴营养不良，如果有肾上腺钙化，高度提示 Wolman 病。其他年龄高胆固醇血症伴肝脏增大的患者，尤其影像学检查显示双侧肾上腺增大伴钙化时，鉴别诊断应该包括此病。LIPA 基因突变分析或外周血白细胞等溶酶体酸 性脂肪酶活性检测有确诊意义。 鉴别诊断 主要与肝脏增大伴/不伴高胆固醇血症的疾病相鉴别。包括戈谢病、尼曼匹克病、家族性高胆固醇血症、其他常染色体隐性高胆固醇血症和肝脏疾病等。 戈谢病 患者根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状，骨髓涂片检查见到戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高即可做出初步诊断，进一步确诊应行白细胞或培养的皮肤成纤维细胞β-葡糖脑苷脂酶活性测定，或 GBA 基因分析。 尼曼匹克病 对原因不明的肝、脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状， 都应考虑本病的可能性